3D患者衍生的类器官：研究阿尔茨海默氏病神经系统功能障碍的可行且互补的模型

我们为什么为这个项目提供资金？

该奖项旨在将技术结合起来，以提供避免使用动物分析阿尔茨海默氏病早期神经功能失调事件的方法。新利体育网页版

人们认为，由阿尔茨海默氏病引起的大脑的病理变化被认为是在存在临床症状之前发生的，包括功能相关的神经元种群（神经回路）的活性增加。研究重点是识别这些疾病的生物标志物，并为无症状个体开发治疗方法，以防止疾病进展。经常进行研究体内，通常使用啮齿动物。可能需要手术，例如插入生物传感器或电极以允许神经元的高分辨率记录。这些动物可以患有严重的大脑萎缩，人道的终点用于防止不必要的痛苦。通过一个破解它的挑战，Selina Wray博士（共同探测者）从患者衍生的诱导多能干细胞中开发出大脑器官，这些干细胞形成了神经回路，可以研究早期阿尔茨海默氏病。

该学生与Marc Busche博士一起将类器官技术与MARC实验室中用于研究阿尔茨海默氏病神经回路的结构和功能记录技术相结合。这将包括神经质子多通道电生理学，以监测特定神经元和相关神经元种群中的神经元尖峰活性。该学生将发展器官培养，两光子钙成像和灯表显微镜的技能。

阿尔茨海默氏病（AD）是一种毁灭性疾病，有效地修改疾病治疗。我们实验室的最新证据表明，神经回路功能障碍在AD早期出现，在认知缺陷之前并塑造了随后的疾病进展，最终导致神经退行性变性和痴呆症。AD中的神经回路表现出早期的神经元过度兴奋性，由于Abeta和Tau的病理作用（分别在AD中积累的标志性蛋白）的病理作用，其过渡到后来疾病的性行为。小鼠模型对于通过高时空分辨率剖析这些电路级变化至关重要，同时为潜在的病理机制和候选治疗靶标提供了显着的见解。然而，迄今为止，临床前模型中有希望疗法的临床翻译（例如，减少/去除Abeta）已被证明是不可能的，强调了动物模型的局限性以及消除人类疾病相关病理学改变的挑战。当前研究AD神经回路功能变化的研究通常是在携带突变/转基因或表现蛋白质病的小鼠中进行的，这些蛋白质病在人类疾病中观察到的表型。这样的实验（通常为中等严重程度）是高度复杂的，侵入性的和低通量的，因为通常有必要进行手术和植入颅骨设备，并注入生物传感器/植入物电极以实现高分辨率体内录音。这些挑战强调需要识别和验证免费和替代模型，这些模型更忠实地概括了AD中的人脑电路，并有益地解决了在AD研究中使用动物模型。

最近出现了患者衍生的诱导多能干细胞（IPSC）方法的技术进步，该方法提供了一种辅助方法，可以使用该方法对人类疾病进行建模，该方法可以在紧密控制的实验条件下进行研究和调节。值得注意的是，我们在该建议方面的合作者，UCL的Selina Wray教授，基于NC3RS资助的作品（通过2013年的Crack It在2013年进行的工作解开项目），成功地从家族性AD和陶氏病患者中成功产生了长期可行和均匀的脑器官，它们形成了复杂的神经元回路，并允许研究与人类相关神经成分的疾病相关电路级变化。在这里，我们建议将这种专业知识与Busche实验室的专业知识融合在AD中的主要结构和功能记录技术中，以研究AD中的神经元电路（即，神经蛋白质多通道电生理学，多通道电生理学，两光子钙钙成像，3D Lightsheet Microscopy）。这样一来，我们旨在利用和结合两组建立的尖端方法，以建立一个根本新颖的平台，以获得对AD电路功能的变革性见解，促进临床翻译，并显着降低对动物模型的依赖。

患者衍生的IPSC培养物将具有完整的疾病遗传特征，拟议的高分辨率记录技术将允许对相关细胞类型和上覆盖的疾病机制进行详细研究，并提供新的机会，以询问早期的细胞和细胞和细胞的机会导致临床AD发展的分子变化。随着对AD早期神经回路功能障碍的重要性的越来越多，以及越来越多的实验室在全球范围内利用动物模型来了解AD中神经元电路的机械基础，我们预计我们的器官模型的验证将导致实质性的替代。不仅在我们的实验室中，而且随后在全球约有20个实验室（相当于约300只动物/年）中，现有动物工作的25％，这些动物工作在AD中研究了电路功能障碍。