细胞因子
这个挑战的目的是发展在体外用于检测基于抗体的治疗方法的人类细胞模型，这将允许预测人类细胞因子的释放，并进一步开发一种使用非人灵长类动物(如食虫猴)细胞的平行试验，可以在临床前安全性评估中预测细胞因子的释放。
南安普顿大学的Martin Glennie教授和他的团队已经成功地开发了一种基于实验室分析的简单和可复制的人体免疫细胞，可以预测单克隆抗体(mAb)是否会对人体产生有害的副作用。
出版
侯赛因Ket al。(2022)。HIF激活增强单核吞噬细胞FcγRIIb表达，阻碍肿瘤靶向抗体免疫治疗。实验与临床癌症研究杂志41: e131。doi: 10.1186 / s13046 - 022 - 02294 - 5
出版
哈格里夫斯CEet al。(2015)。Fc γ受体基因座的高通量基因组分析评价。公共科学图书馆在e 10 (11): e0142379。doi: 10.1371 / journal.pone.0142379。
挑战完成
马丁·格伦尼教授和来自南安普顿的团队已经成功地开发了一种基于实验室分析的简单和可复制的人体免疫细胞，可以预测单克隆抗体(mAb)是否会对人体产生有害的副作用。该试验正确地预测了靶向人类T细胞的单克隆抗体与直接靶向癌细胞的单克隆抗体相比有可能产生更有害的副作用。这种新的测试方法有可能提高预测单克隆抗体引起的有害副作用的准确性，并可与用于评估新的人类治疗性单克隆抗体安全性的测试套件一起使用。
出版
Hussain K, Hargreaves CE, Roghanian A，et al。(2015)。单核细胞上调FcγRIIb是促进TGN1412超激动剂活性所必需的。血125(1): 102 - 10。doi: 10.1182 / - 2014 - 08 - 593061血。
挑战授予
南安普顿大学马丁·格伦尼教授领导的团队获得了50万英镑的奖金，用于完成这个项目:提高人类的预测能力在体外细胞因子释放试验减少动物使用和药物消耗。
发起了挑战
由亨廷顿生命科学(现为Envigo)赞助的细胞因子挑战旨在开发在体外用于检测基于抗体的治疗方法的人类细胞模型，将允许预测人类细胞因子的释放，并减少动物使用和药物消耗。
背景
细胞因子是免疫系统细胞在响应抗原结合时释放的可溶性信号分子。抗体等大分子疗法也可通过其V区或Fc区与Fc受体结合直接触发细胞因子释放和免疫细胞激活。一个严重的例子是TGN1412的试验，TGN1412是一种抗cd28 IgG4的药物，它激活了t细胞，导致大量的细胞因子产生，并在接受它的志愿者中产生严重的病理。
的在活的有机体内生物制品(如单克隆抗体)的测试是一项监管要求，食蟹猴是最常用的物种。虽然这种猴子被用于一系列药物的毒性研究，但它对人体释放抗体诱导的细胞因子的潜力预测能力很差。这可能部分是由于抗原表达的差异，如CD28，食蟹FcR对人类Fc的亲和力较低，或存在人类缺乏的调节信号分子，如cd33相关的Siglec。
这些分析缺乏标准格式，加上当前模型的预测价值较低，这突出表明需要新一代模型，该模型将具有敏感性和对临床结果的预测性，因此将为候选选择提供信息，并在临床前或临床研究中预测毒理学。
3 rs的好处
生物制剂约占全球药物管道的30%。这些药物引起的免疫反应，包括预期的药理学和不良事件，在临床前研究中进行评估，主要使用食蟹猴。新利体育网页版根据药物的不同，治疗区域和公司实践多达144只猴子可能用于生物制剂的标准毒理学包装。免疫反应评估要么作为标准毒理学包的一部分，要么作为独立研究。在体外准确预测免疫反应(包括细胞因子风暴的可能性)的分析将减少使用猴子的数量，因为避免使用那些在临床前研究中因安全性或有效性而注定失败的药物。
额外的3Rs福利包括:
- 在临床前研究前筛选和优化分子，以避免不必要的动物使用。例如，一个健壮的在体外对单克隆抗体的筛选可以在动物实验前表明是否需要工程技术来提高效力(如果细胞因子释放没有得到足够的刺激)或降低毒性(如果细胞因子释放过高或不是预期的药理学的一部分)。
- 融入生物仿制药的测试范式，或改变生产方式，以使用更少的动物(如果有的话)获得批准。
- 提供作用机制和/或效力方面的信息，可用于指导研究设计，允许使用更少的动物，并避免导致重大不良事件或死亡的剂量。新利体育网页版
挑战冠军
项目团队负责人:
Martin Glennie教授，南安普顿大学(£500 k)。
充满挑战的信息
这项挑战的目的是开发出强大的分析方法，预测单克隆抗体(mAb)治疗的人类毒性，从而减少临床前动物试验的需要。目前的临床前动物模型对人类细胞因子释放综合征(CRS)的预测也很差，例如“TeGenero”事件，灵长类动物研究没有显示人类不良事件。新利体育网页版
在体外可靠地预测人体毒性的试验将大大减少动物试验——可能只需要进行最低毒性试验。这些在体外试验也可能对生物仿制药的开发特别有用，因为生物仿制药的疗效和毒性可能与原始疗法相同，但由于对生物仿制药是在不同的克隆体中生产的，因此其性能可能不同，因此原始疗法和生物仿制药的性能相似在体外试验将是不需要进一步动物试验的有力证据。在体外测试还将提供对单抗作用机制的深入了解，以及通过修改抗体进一步优化功能的选择。
研究人员开发了几种基于白细胞的检测方法，在与主办方讨论后，南安普顿大学的研究团队验证了其中一种检测方法，打算用它来评估多种单克隆抗体的毒性。细胞因子释放实验(CRA)实验重复性高，并正确预测了T细胞靶向单抗，如TGN1412，与非T细胞靶向单抗，如Avastin相比，有可能引起更严重的毒性。
此外，食蟹猴外周血单个核细胞(PBMCs)对CRA中TGN142刺激的反应与人类外周血单个核细胞相似，这为预测单抗对人类的毒性提供了潜在的可能性。
如果HLS选择将该项目开发的CRA商业化，HLS和南安普顿大学之间的进一步合作工作将继续进行。未来，HLS或南安普顿大学可能会为潜在客户提供一种服务，即利用本项目开发的CRA对新单克隆抗体(正在开发中)的潜力进行测试，以引起CRS。
