DARTpaths

背景

发育和生殖毒性(DART)测试评估新化学物质对成人生育能力和性行为、胚胎植入和胎儿发育的潜在影响。这些研究使用了大量的动物(主要是老鼠和兔子)，既昂贵又耗时，而且在这些研究中看到的效果与人类的相关性并不总是很清楚。

近年来，人们对使用基于细胞的、非哺乳动物的和计算方法来提高我们预测具有DART潜力的化学物质的能力越来越感兴趣。这与不良结果途径(AOP)概念的发展是一致的，该概念将分子水平上的化学相互作用引起的分子启动事件(MIE)与通过科学证明的一组生化途径在有机体或群体中的不良影响联系起来。这一领域的进展可以在缺乏动物研究的情况下预测生物体内的不良结果。

然而，目前对DART AOPs的理解是不完整的，而且可能有许多机制会导致DART效应(参见国家研究委员会，2000年和附录1和2，部分列出了潜在的MIEs和它们所参与的过程，如果受到干扰，可能会导致DART效应)。整合人类细胞中生成的DART数据(ToxCast程序;羊肉等.， 2006)和替代的非哺乳动物模式生物(例如斑马鱼，秀丽隐杆线虫，盘状线虫范德朗等, 2012;PREDART, 2012)在dart特异性AOPs中的应用可能改善这些系统生成的数据对人类的影响。许多相关的机制和发育途径被认为是大多数真核生物物种共有的，至少是部分共有的，人们期望在分子水平上测量的共同反应可以转化为人类的分子反应，从而更容易地在人类中预测出正确的影响。

释放这些替代测试系统潜力的关键是了解不同物种(包括非哺乳动物模型、传统哺乳动物测试物种和人类)之间关键路径的保存，并识别和连接在生物之间驱动DART中具有相同功能和作用的基因。这里的挑战是开发一种方法，将各种模型生物中特定基因和特定生理机能之间的关系的现有信息整合起来，并在功能性AOPs中绘制模型生物之间的这些关系。

3 rs的好处

DART测试需要使用大量的动物。一项OECD 414产前发育试验需要约800只大鼠和约900只兔子进行第二种试验。一个OECD 443扩展一代试验需要大约1400只大鼠进行最小的基本设计，即没有队列和扩展到F2代。

目前，还没有全面系统的方法(以支持数据挖掘或查询“如果”问题)来评估现有模型系统的物种相关性、有用性和适用性领域(传统的在活的有机体内哺乳动物模型和替代的非哺乳动物系统)用于评估DART。因此，附录3中所列的关键问题往往得不到解答，要求公司使用传统的动物DART监管测试。将特定基因的数据与有机体之间的特定反应可靠地联系起来，对于开发可靠的替代非哺乳动物DART测试系统以及定义这些模型的适用性域至关重要。

应对这一挑战可以带来以下3Rs好处:

• 通过使用替代的非哺乳动物试验系统对DART化合物进行预先筛选，减少在动物中进行的调控研究的数量，从而实现更好的化合物预选，同时更好地了解被测化合物的作用模式。
  
• 从长远来看，随着收集更多关于替代非哺乳动物试验系统的适用性领域的信息，可能会有机会用替代非哺乳动物研究取代动物研究。
  
• 尽管这项挑战的重点是DART，但所进行的工作和制定的策略可能会影响到毒理学、药理学和化学开发的其他领域，有可能大大增加3Rs的影响。

第一阶段的赢家

• 保罗·安德鲁斯博士，SimOmics有限公司，99,606英镑。
• Barry Hardy博士，Douglas Connect GmbH, 99,834英镑。
• 乌得勒支应用科学大学Raymond Pieters教授，10万英镑。

第二阶段的赢家

项目团队负责人:

• Raymond Pieters教授，乌得勒支应用科学大学(UASU),£100万。

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