挑战27

公司

推出了第一阶段批出第二期批出完成

这项挑战的目的是通过制定试验化学品的剂量和测量策略，建立改进和提高通量的方法和途径，以更好地考虑生物利用度在体外化验。成功完成这项挑战将提供新的能力，以确保浓度-响应关系确定范围在体外测试反映人类和环境物种的系统在活的有机体内暴露条件下，可以使稳健的QIVIVE。

进步
完整的挑战信息

2018年7月

第二阶段未中标

2017年12月

第一阶段批出

三个第一阶段奖项颁发给由以下人员领导的项目团队:

坦妮娅·汉森博士，弗劳恩霍夫毒理学和实验医学研究所，学费:99,371英镑。
路易斯·亨内伯格博士，赫姆霍兹环境研究中心，93,194英镑。
Philipp Mayer教授，丹麦工业大学，99,790英镑。

2017年9月

发起了挑战

DoCE挑战赛由联合利华和壳牌公司赞助，旨在通过开发测试化学品的剂量和测量策略，建立改进和提高通量的方法和途径，以更好地考虑生物利用度在体外化验。成功完成这项挑战将提供新的能力(化学品的剂量和测量在体外)，以确保浓度-反应关系的确定范围为在体外测试系统，反映人类和环境物种在活的有机体内暴露条件，以实现稳健的QIVIVE。

完整的挑战细节

背景

化学品安全性评估继续从依赖观察动物模型中的根尖毒性终点(例如，生殖影响、癌症、过敏)转向评估这些毒性健康影响所涉及的与人类相关的生物途径的扰动(所谓的“毒性途径”或“不良结果途径”)。这些路径测试系统使用的套件在体外方法，再加上计算模型来描述化学暴露对生物过程变化的影响(Blaauboer, 2015)。尽管有很好的相关性在体外而且在活的有机体内在“剂量-反应”关系中，人们普遍认为，更好地量化和控制测试化合物对细胞/组织的暴露在体外模型将大大改善大的分析间变异和偶尔低的绝对敏感性在体外要预测的化验在活的有机体内毒性。

定量推断在体外来在活的有机体内(QIVIVE)靠的是精准在体外“剂量-反应”关系，基于测试系统中的实际浓度，而不是预期(名义)暴露量。只有自由溶解的、不受约束的化学物质(Cfree)才被认为可被吸收到生物体、组织或细胞中，以引起生物效应(Groothiuset al .,2015)，理解浓度-响应关系，包括其时间依赖性，而不仅仅是“剂量-响应”是至关重要的。通常，用名义浓度来定义在体外与组织和细胞中化学物质浓度的剂量-反应关系很少报道。这可能导致与细胞外基质的非特异性结合(如。血清蛋白，塑料孔板)，测试化学物质的蒸发和降解/代谢显著改变了测试系统中的实际浓度。化学物质的物理化学性质，如挥发性和疏水性，需要了解，以允许适当的在体外测试设计和随后的数据解释。已经建立了数学模型来估计中性有机化学物质在水中的分布在体外体系和相应的化学活性便于使用在体外用于风险评估的毒性数据(阿米蒂奇等, 2014)。然而，这些模型的适用领域有限，在模拟和测量水中疏水、极性和带电化学物质方面仍然存在具体的挑战在体外化验。例如，疏水化学物质很难剂量和保持在一个恒定的暴露在体外由于对血管壁的吸附。使用助溶剂给疏水性化学品添加剂量可能进一步导致超出溶解度极限的不切实际的高浓度，并可能改变与生物靶标的相互作用(Tanneberger等, 2010)。当试图评估化学混合物时，这些挑战会进一步加剧(如。uvcb -未知或可变成分，复杂反应产物或生物材料)，包含具有一系列物理化学性质的成分。

采用改进的加药系统，以弥补试验中化学品的损失在体外化验系统(如。分区控制剂量系统)为更好地控制和量化暴露提供了一种潜在的解决方案在体外．许多研究表明，这种方法可以保持恒定浓度的测试化学品在体外系统及补偿损失(如。由于蒸发，吸附)和消除需要的助溶剂(克雷默等, 2010;史密斯等, 2010)。这样的发展可以扩展我们的能力，为整个生物科学领域正在开发的更广泛的化学类型描述浓度-响应关系(如．疏水、易挥发和不稳定的化学物质)。最近的一项研究比较了H295R细胞对4-壬基酚的剂量依赖性激素反应，使用了两种不同的剂量制度(溶剂和分区控制)。虽然观察到类似的剂量依赖反应，但分区控制系统导致孕激素和皮质类固醇水平在游离浓度下增加了2倍(Gilbert等, 2015)。最近在改进的开发方面取得了良好的进展在体外然而，由于其在多井模式(给药和测量)中的使用存在技术挑战，以及这些方法被科学界和监管机构广泛接受，其常规使用仍然局限于低通量分析。这项挑战旨在:

制定一个框架，描述何时以及如何选择适当的剂量技术，以改善生物可利用暴露的特征在体外适用于各种不同的化学类型。
开发增加通量的方法，控制剂量和测量化学浓度在体外分析，使其能够在基于风险的决策中获得、应用和使用;以及一种策略，以最大限度地提高监管机构对所开发方法的接受潜力。

3 rs的好处

一些以动物为基础的研究已经并将继续用于某些工业部门，以说明商业化学品的安全性和有效性(例如重复剂量和生殖毒性试验)。在商业使用之前，这种测试通常是由特定的监管要求驱动的。整合来自不同来源的信息，结合:预测化学评估，基于人体细胞/组织的高含量在体外分析和数学建模方法(例如，基于生理的生物动力学建模)提供了最终取代需求的潜力在活的有机体内动物研究。国家研究委员会最近的一系列报告(国家研究委员会，2007;国家研究委员会，2012;国家科学、工程和医学科学院，2017)。一系列的在体外所提出的测定是为了提供数据来推导初始浓度-反应关系和所需的ADME(吸收、分布、代谢和排泄)参数在网上估计对人类和环境的毒性剂量的建模(Blaauboer等, 2012)。

这项挑战的目的是开发方法和工具，以更好地量化和控制在大范围内不同物理化学性质的化学品的暴露在体外化验系统(例如在治疗时间、体积、血清含量等方面不同的系统)。这将有助于更可靠地描述浓度-响应关系，并改进最合适和设计良好的选择在体外预测方法在活的有机体内毒性。最近在改进的开发方面取得了良好的进展在体外然而，由于在多井模式(给药和测量)中使用的技术挑战，以及这些方法被科学界和监管机构广泛接受，其常规使用仍然局限于低通量分析。开发可常规且易于纳入检测的更可靠的方法将增加对这些方法的采用，并增加报告相关接触数据的人数/论文数量;最终得到监管机构的认可。

在仍然需要进行动物安全研究的工业部门，成功使用在体外如果更好地理解，在开发早期降低候选分子风险(从而避免不必要的动物试验)的方法将大大增加在体外使用的浓度以及它们之间的关系在活的有机体内曝光。同样，更好的理解在体外在动物试验优先选择分子时(如药理学筛选)，剂量学在其他领域将是有益的。如果长期成功，该挑战将在不使用动物的情况下为制药、化工、石油和消费品部门的安全性评估提供基本工具。