实验癌症药物体外平台及药物开发|创新平台 - 18新利客户端苹果,新利体育登陆老版本

癌症研究领域的目标是通过了解癌症的分子和细胞复杂性来提高治疗效果，特别是那些预后较差的癌症。然而，由于缺乏可靠和标准化的代表人类疾病的人类癌症模型，该领域受到了阻碍。QMUL的研究人员已经开发、描述和验证体外人类癌症模型，作为胰腺癌的实验癌症药物平台(ECMPs)。该模型提供了一个前所未有的机会，以研究和开发治疗人类恶性肿瘤的原生环境体外，没有使用动物。寻求合作伙伴来开发和扩大ECMPs在各种癌症类型中的应用，并验证该平台的临床前药物开发。

在肿瘤生物学中有两个关键领域是必须考虑的，当开发模型来研究疾病-肿瘤异质性和肿瘤微环境(TME)。

癌症异质性不仅由每个肿瘤内基因不同的亚克隆产生，而且由每个亚克隆内表型和功能的异质性驱动(Yachidaet al .,2010;Garcia-Silvaet al .,2013)。这些表观遗传学定义的表现型负责区域内异质性(Hermannet al .,2009;赫尔曼et al .,2008;赫尔曼et al .,2007;李et al .,2007年)包括一个功能定义的所谓癌症干细胞(CSCs)的子集。Barts癌症研究所QMUL的研究人员提供了确凿的证据，这些CSCs代表疾病的根源，在每个癌症亚克隆中产生所有分化的子代(Hermannet al .,2007;Cioffet al .,2015年;Lonardoet al .,2011;Miranda-Lorenzoet al .,2014;桑丘et al .,2015)。重要的是，CSCs对肿瘤的转移行为至关重要，由于其固有的化疗耐药性，是疾病复发的重要来源(Hermannet al .,2007;Lonardoet al .,2011;Gallmeier等，2011;赫尔曼et al .,2010;穆勒et al .,2009;Merlos-Suarezet al .,2011)。

TME由许多不同类型的细胞组成，包括癌症相关的成纤维细胞(Bachemet al .,2005;Lonardoet al .,2012)，内皮细胞和免疫细胞(Farrowet al .,2004;楚et al .,2007)和复杂的细胞外基质(ECM)。除了为肿瘤生长提供机械屏障和结构支持外，TME中恶性细胞和基质细胞之间的动态相互作用对恶性细胞生长、转移和药物反应都至关重要。到目前为止，关于TME的细胞和基质如何影响恶性细胞(Rhimet al .,2014;奥兹德米尔et al .,2004;Kramanet al .,2010)。重要的是，QMUL的研究人员已经表明，CSCs通过多种旁分泌因子影响其侵袭性、转移活性和耐药性(Lonardoet al .,2011;Lonardoet al .,2012;赢面et al .,2015;考非et al .,2015 b;赢面et al .,2014)。

目前的癌症模型，用来检查药物反应，包括细胞系，类器官，或者最近的，在活的有机体内病人来源的异种移植(PDX)模型。在这些模型的基础上开发了许多新的治疗方法，并进入了临床，令人失望的是，这些药物失败了，或结果在更大的队列中有很大的差异。失败率如此之高的主要原因是目前的模型没有充分反映人类癌症的细胞和时间复杂性。具体来说，它们未能充分概括潜在的等级组织，包括CSCs及其后代，不包括人类肿瘤微环境的多个元素，也很少代表晚期转移性癌症。

参考文献

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来自QMUL研究人员的几项技术进步克服了这些限制，使开发具有高度可预测性体外结合人类CSCs和人类TME的ecmp。这些进展包括:

开发技术，以最高纯度追踪和分离CSCs，从各种癌症，包括胰腺癌，乳腺癌，结肠直肠癌和肺癌，通过其固有的自身荧光(Miranda-Lorenzoet al .,2014)。
推进从循环血液中分离转移性CSCs作为最具侵袭性的CSCs亚型的平台，从而在不可切除的患者中提供可重复获取活的生物材料的途径(Clausell-Tormoset al .,2014)。
建立罕见CSCs的转录组学、表观基因组学和蛋白质组学分析的超低输入协议。
通过将基质的基本细胞成分引入合成的生态位，忠实地重建肿瘤微环境(Lonardoet al .,2012;考非et al .,2015 b;赢面et al .,2014;赢面et al .,2015;切尔et al .,2015)。

基于上述研究人员实验室的最新进展，他们开发了基本的ecmp，并已进行了验证体外药物反应筛选，特别强调消除所含的CSCs (ScanCSC)^TM)．该平台利用CSCs固有的自身荧光，可以持续实时跟踪，因此是药物反应筛查的理想选择(Miranda-Lorenzoet al。2014)。ScanCSC^TM是一种用于胰腺癌的原型ECMP，它利用直接从患者身上提取的新鲜分离的原发癌细胞。该模型不仅提供了CSCs的药物反应数据，还提供了其分化后代(非CSCs)的药物反应数据。该平台用于开发以csc为中心的药物反应分析，使用适用于临床的化合物，以便为个别患者选择最有效的治疗方法(精准医疗)。该模型还可以评估有潜力作为csc靶向药物的化合物，无论是作为单一药物还是作为多模式治疗方法。目前，ECM采用384口井格式，每口井嵌入200个CSCs和800个分化子区块。这可以进一步缩小到1536个孔的格式，只需要50个CSCs作为起始人群，从而允许对患者源性肿瘤的代表性小组进行大规模的药物反应筛选。根据疗效(>自身荧光减少50% [=CSC含量])结合治疗72小时内>细胞活力下降50%来确定击打点在活的有机体内胰腺癌的验证研究。

参考文献

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QMUL的研究人员创造了一个独特的和高度协作的环境，提供干细胞生物学、TME和罕见细胞处理技术的领先专业知识。寻求合作伙伴促进该平台的进一步发展，并将其扩展到各种癌症类型，改进标准操作程序，验证临床前药物开发和精准医疗的ecmp。理想情况下，合作伙伴还将拥有一个更大的候选药物小组，可以使用该平台进行测试和入围。

合作伙伴将加入一个创新和多学科团队，提供了一个极好的机会，参与开发和验证一个实验性癌症药物的新平台。最初的探索集中在药物反应筛选上，以便优先选择具有根除CSCs能力的化合物作为肿瘤中最具致瘤性的腔室。随后，该平台可用于临床环境体外药物反应筛选是为了选择对新治疗策略最有可能产生反应的患者，因此应该主要纳入各自的临床试验。最终，这些平台也将引起医疗保健提供者的兴趣，以建立真正的精准医疗方法。

IP信息

目前该平台没有相关的IP问题。研究人员对未来如何共享知识产权持开放态度。

这些ECMPs代表了一种不使用动物在临床前研究中测试化合物的创新方法，可以很容易地扩展到具有不同作用机制的化合物。该系统一经验证，可用于:a)对CSC生物学的综合研究体外；b)小到大规模的药物筛选工作;c)对新型csc靶向疗法的实时评估，作为开发新的治疗策略和临床试验分层的前奏。该系统的两个主要特征在目前的3D方法中很少被考虑到:肿瘤内的异质性以及由CSCs包含的亚群提供的固有的化疗耐药性和致瘤性。这些ecmp还将提供比当前重要的物流优势在活的有机体内由于更加标准化的条件，模型包含较少的生物变异。在活的有机体内模型太耗时，需要大量的资源，而且不能放大。因此，使用研究人员的ECMP将显著减少至少50%的小鼠数量。仅在巴茨癌症研究所，一半的小鼠工作与早期药物测试工作有关。因此，研究人员可能会将每年使用的实验动物从16000只减少到8000只。此外，ECMP还将应用于与制药行业的合作，用于测试和筛选新型抗癌药物，从而进一步减少学术界以外的动物使用。