iSafeRabbit高精度qsar (ha - qsar)是为了响应壳牌公司赞助的2014年NC3Rs CRACK IT qsar混合挑战(NC3Rs, 2014)而开发的，旨在预测石油化工行业中化学物质和混合物对皮肤/眼睛的刺激潜力。为了使其应用最大化，需要扩展iSafeRabbit ha - qsar的范围，并针对消费产品等新化学品进行验证。这将促进iSafeRabbit ha - qsar的广泛使用在网上替代在活的有机体内为各种应用进行实验，包括在监管框架下进行化学品注册，以及在产品/配方开发的早期阶段筛选其刺激潜力。
截至2019年5月，iSafeRabbit现已在iSafeRat (在网上环境风险和毒性算法)皮肤/眼睛刺激/腐蚀预测模型在线可用。
必须进行实验测试以评估某种物质对皮肤/眼睛的潜在刺激。目前，这意味着在体外首先进行测试，但如果不确定，可以随后进行OECD 404和OECD 405在活的有机体内分别用于皮肤和眼睛刺激(OECD 2002;经合组织2012)。
欧盟从2004年3月起禁止在化妆品上进行动物试验，这导致了替代方法的发展在活的有机体内测试。然而，仍有许多行业(如香料、表面活性剂)，包括化妆品成分制造商，受REACH法规的约束，迫使他们进行实验，其中可能包括在活的有机体内刺激研究，如果观察到模棱两可的结果在体外．
用于皮肤和眼睛刺激，存在在体外方法和在网上方法包括读取、qsar和结构警报工具。然而,在体外方法在整个化学领域并不同样可靠，由于同一化学类别内刺激潜力的不同模式，读取和结构警报工具的有用性值得怀疑，从而增加了通过外推错误分类的机会。
迄今为止，qsar还没有完全成功地预测物质或混合物对皮肤/眼睛的刺激。壳牌公司赞助的QSAR混合挑战赛旨在开发一个可靠的QSAR模型，以预测石化物质和混合物对皮肤和眼睛的刺激潜力，以取代在活的有机体内研究。iSafeRabbit ha - qsar已开发用于两种刺激终点(Sahigaraet al。， 2016)，使用包含在活的有机体内刺激研究由KREATiS和他们的合作者CEHTRA的毒理学家验证。
引用:
- 经合组织(2002)。测试编号404:急性皮肤刺激/腐蚀，OECD化学品测试指南，第4节，OECD出版社，巴黎。
- 经合组织(2012)。测试编号405:急性眼睛刺激/腐蚀，OECD化学品测试指南，第4节，OECD出版社，巴黎。
- 沙希加拉F，夏默-吉内瓦C，比切勒P，et al。(2016)基于兔子数据的高精度QSAR预测单个成分和混合物的人体皮肤刺激潜力。这张海报在2016年NC3Rs AOP研讨会上展示。
- 沙希加拉F，夏默-吉内瓦C，比切勒P，et al。(2016)基于兔子数据的高精度QSAR预测单个成分和混合物的人眼刺激潜力。这张海报在2016年NC3Rs AOP研讨会上展示。
基于诱导刺激的机制，iSafeRabbit模型确定了引起角质形成细胞毒性、引起皮肤红斑和/或水肿以及眼睛角膜混浊的剂量。该剂量作为皮肤/眼睛吸收模型的输入，以计算出活性表皮/基质中的内部浓度。这些浓度是根据已分类或未根据存在的物质的水溶性绘制的在活的有机体内验证研究。如下图所示，该地块最终被细分为腐蚀性、刺激性和非刺激性区域，其方式比Draize开发的系统更适合现代分类et al。(德雷兹J.H.et al。, 1944;ECETOC 1995;ECETOC 1998)。该物质将属于这些区域之一，允许根据公认的CLP/GHS标签系统(ECHA, 2015)对皮肤/眼睛刺激/腐蚀性终点进行分类。
与现有刺激模型相比(在活的有机体内而且在体外)，使用一组已知毒性的物质进行验证，iSafeRabbit具有更好的预测能力(Sahigaraet al。2016年,Sahigaraet al。2017)。物理化学参数和吸收模型的结合提供了更接近于那些从在活的有机体内这明显优于严重依赖推断的读取警报和结构性警报。
到目前为止，iSafeRabbit 1.1版本已经对12个化学家族进行了验证，其预测的真实正负率为95%在活的有机体内实验数据作为参考(Sahigaraet al。, 2017)。iSafeRabbit HA-QSAR满足OECD推荐的五个QSAR模型原则，使其适合监管目的。然而，该模型对于某些化学族可能过于保守。造成这种情况的原因尚不清楚，但KREATiS认为，增加/修改一些生理参数，如水-皮肤渗透系数和全身血液通量是一种进步，应该有助于解决这一问题。
qsar应用于产品开发早期，提供了一种比现有的更快速、信息更丰富、成本更低的筛选选择在体外方法。iSafeRabbit还可以支持逆QSAR方法学，这是工业界越来越感兴趣的一个领域，可以识别分子描述符，从而根据物理化学特征开发更理想和更安全的产品。
引用:
- Draize JH, Woodard G, Calvery HO(1944)。应用于皮肤和粘膜的物质的刺激性和毒性的研究方法。j .杂志。其他实验。82(3): 377 - 390。
- ECETOC(1995)。皮肤刺激和腐蚀:参考化学品数据库，技术报告第66号，1995年3月。
- ECETOC(1998)。眼睛刺激:参考化学品数据库(第二版)，技术报告n°48(2)，1998年6月。
- ECHA(2015)。CLP标准应用指南。关于物质和混合物分类、标签和包装(CLP)的法规(EC) No 1272/2008指南版本4.1 2015年6月。
- 沙希加拉F，夏默-吉内瓦C，比切勒P，等．基于兔子数据的高精度QSAR预测单个成分和混合物对人体皮肤的刺激潜力。这张海报在2016年NC3Rs AOP研讨会上展示。
- 沙希加拉F，夏默-吉内瓦C，比切勒P，et al。基于兔子数据的高精度QSAR预测单个成分和混合物的人眼刺激潜力。这张海报在2016年NC3Rs AOP研讨会上展示。
- 沙希加拉F，夏默-吉内瓦C，比切勒P，et al。iSafeRabbit高精度QSAR预测单个成分和混合物对皮肤和眼睛的刺激/腐蚀潜力。这张海报在2017年毒理学学会会议的AOP研讨会上展示。
KREATiS希望将iSafeRabbit ha - qsar应用于所有全球监管要求。这意味着这些预测可以在各种监管框架下使用，这些框架仍然需要对两个刺激终点进行实验研究，除非在那些国家在活的有机体内研究仍然是一项强制性的监管要求。该模型必须在合理的时间范围内覆盖尽可能多的化学族，但可用性是有效的在活的有机体内刺激终点的数据可能是一项具有挑战性的任务。大多数关于刺激终点的可用数据没有经过验证或没有足够的文件来证明研究结果的有效性。在qsar混合挑战赛期间，KREATiS和CEHTRA团队已经面临这些限制;因此，大量的时间都花在了验证现有的实验数据在研究之间的一致的方式
这同样取决于来自不同工业领域的刺激数据的可用性。对现有数据的访问在体外和/或在活的有机体内对现有物质或混合物以外的任何物质或混合物进行测试尤其有益。欢迎来自所有来源的数据，特别是关于化妆品和家用产品以及活性物质的数据，但也欢迎来自药品、农药和生物杀菌剂的有效成分数据。
上面描述的iSafeRabbit HA-QSAR的高级版本旨在明确取代现有的OECD 404和405指南。这些研究是侵入性的，每年可以使用250只以上的兔子。该模型将同时包括刺激和腐蚀预测(在体外等价物可能需要两项单独的研究来覆盖腐蚀性，如果没有关于该物质的可用信息，则使用从下到上的综合测试策略)。
虽然已经有一些了在体外现有的研究有助于最大限度地减少动物试验(针对单一物质)，在一些情况下在体外研究不适用/不充分的分类，这可能导致执行在活的有机体内研究。特别地，没有在体外目前已有验证过的独立替代方法来确定物质是否刺激眼睛(CLP-Cat 2)。因此，在满足模型的适用性域要求的情况下，iSafeRabbit ha - qsar可以可靠地应用于此类化学域。在这些情况下，有可能放弃在活的有机体内基于iSafeRabbit的明确结果进行的研究。iSafeRabbit ha - qsar应用于产品开发早期，使公司能够做出更明智的去/不去决策;减少所需的动物数量，并帮助行业相应地调整其产品和配方。
