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这项挑战的目的是开发一种多室室、微流体组织分析方法来模拟肾毒性中观察到的肾小管损伤。该试验是用微流体和芯片阵列模拟肾小管的三维结构，并具有重现肾小管对已知肾毒物的反应的能力。
为了应对这一挑战，由内梅亨大学医学中心的马丁·威尔默博士领导的研究小组开发了一种名为“肾筛查”的仪器在体外作为MIMETAS产品系列的一部分，OrganoPlates®中的器官芯片模型由灌注上皮肾小管组成。
这个项目和它的影响是典型的案例研究2019破解IT评论。
10年的CRACK IT网络研讨会:深入研究体内肾毒性测试
2021年6月，我们举行了一场网络研讨会，展示了由Mimetas开发的肾筛人类肾芯片平台，以应对2013年的肾管CRACK IT挑战，它可以取代在活的有机体内药物开发中的肾毒性研究。Linda Gijzen博士(Mimetas项目科学家)将描述Challenge资助如何使该技术的开发、验证和更广泛的应用成为可能。网络研讨会的录音现在可以在网上获得，作为我们10年CRACK IT庆祝活动的一部分。
Vormann可,等．(2021)。用于肾毒性和药物相互作用研究的芯片上的人肾近端小管的实现。药理学杂志．doi:10.1016 / j.xphs.2021.01.028
出版
Vriend J,等．(2019)。流动刺激药物在人肾近端芯片上小管的运输独立于初级纤毛。生物化学与生物物理学报(BBA) -一般学科。doi.org/10.1016/j.bbagen.2019.129433。
出版
Nieskens TT,et al。(2018)。有机阴离子转运蛋白1或3在人肾近端小管细胞中的表达降低顺铂敏感性。药物代谢与处置1; 46(5): 592 - 9。doi: 10.1124 / dmd.117.079384。
出版物
《美国制药科学家协会杂志》专题合集中的一系列文章:
Vormann M K, Gijzen L, Hutter S等．(2018)。3D灌注近端小管的肾毒性和肾运输评估。aapJ 20:90。doi: 10.1208 / s12248 - 018 - 0248 - z。
李文华，李文华，李文华，李文华，et al。(2018)。芯片上3D微流控肾近端小管中药物转运蛋白相互作用的筛选。aapJ 20:87。doi.org/10.1208/s12248 - 018 - 0247 - 0。
Suter-Dick L, Mauch L, Ramp D，et al。(2018)。结合细胞外miRNA测定和微流体三维细胞培养评估肾毒性:概念证明研究aap20: 86。doi: 10.1208 / s12248 - 018 - 0245 - 2．
会议演讲
毒理学学会第57届年会(美国圣安东尼奥)
基于ciPTEC-OAT1多参数高含量生物学分析和药物暴露的肾毒性预测新模型。
会议演讲
EuroTox(斯洛伐克布拉迪斯拉发,)
开发一种高含量的ciPTEC-OAT1测定方法在体外预测药物性肾毒性的模型。
挑战完成
由内梅亨大学医学中心Martijn Wilmer博士领导的肾管挑战已经成功完成。在这个过程中，该团队开发了“肾病筛查”在体外作为MIMETAS产品系列的一部分，OrganoPlates®中的器官芯片模型由灌注上皮肾小管组成。
会议演讲
毒理学学会第55届年会(新奥尔良，路易斯安那州)
人肾近端小管上皮细胞系SA7K在用于研究肾毒性的多重qHTS平台和用于测量肾脏清除率的3D器官芯片上器官板™平台中的评价
出版
Wilmer MJ, Ng CP, Lanz HL, Vulto P, Suter-Dick L, Masereeuw R(2016)。用于药物性肾毒性筛查的芯片上肾脏技术。生物技术的发展趋势1; 34(2): 156 - 70。doi: 10.1016 / j.tibtech.2015.11.001。
出版
Nieskens TT, Peters JG, Schreurs MJ, Smits N, Woestenenk R, Jansen K, van der Made TK, Röring M, Hilgendorf C, Wilmer MJ, Masereeuw R(2016)。稳定表达有机阴离子转运蛋白1和3的人肾近端小管细胞系可预测抗病毒诱导毒性。aap日报1; 18(2): 465 - 75。doi: 10.1208 / s12248 - 016 - 9871 - 8。
第二阶段获得
由内梅亨大学医学中心Martijn Wilmer博士领导的团队被授予999975英镑，用于实施“肾筛查:用灌注滴定板中的人类肾细胞系进行毒性筛查”项目。
第一阶段获得
四项第一阶段大奖颁发给由下列人员领导的项目团队:
- 科林·布朗博士，纽卡斯尔大学，99,726英镑。
- 保罗·詹宁斯博士，Medizinische Universität因斯布鲁克，£99,330。
- 罗辛·欧文斯博士，国家学院Supérieure des Mines de St. Etienne, 10万英镑。
- 马丁·威尔默博士，内梅亨大学医学中心，99,323英镑。
发起了挑战
由葛兰素史克、辉瑞和罗氏赞助的肾管挑战赛旨在开发一种多室室、微流控组织分析方法，模拟肾毒性中观察到的肾小管损伤。该方法应使用微流体和芯片阵列建立肾小管的三维结构模型，并具有重现肾小管对已知肾毒物的反应的能力。
背景
药物引起的器官毒性占所有在上市前失效的药物的30%。其中，肾毒性占临床前阶段失败的2%，占III期所有失败的19%。在药物开发的临床阶段，肾毒性的临床前模型及其预测价值之间存在着显著的转化差距。目前基于细胞的模型可以提供有价值的信息，但不能准确预测人类的毒性。一种更复杂的，以人体组织为基础的，在体外通过提供更相关的模型，能够准确测量毒性作用的模型将降低从临床前到临床开发阶段的失败率。
发展预测的挑战在体外肾毒性的筛查在CRACK IT 2011年竞赛中得到了推荐。该挑战赛没有颁发任何奖项，现在已经进行了修改，以利用最近出现的新型微流体技术，并专注于人体组织系统，而不是多个临床前物种。
3 rs的好处
- 一项评估肾毒性的典型动物研究性研究至少会使用26只啮齿动物(如果需要雌雄均使用，则会使用更多的动物)。新在体外取代在毒性测试中使用动物的技术可以显著减少这些数字。
- 在临床前毒理学测试中使用预测人体系统将减少由于临床前研究转化到人体的不良结果而导致的药物损耗。
- 在仍使用动物的情况下，有关潜在毒性机制的信息将有助于完善研究设计，包括给药制度和物种选择。
第一阶段的赢家
项目团队由:
- 科林·布朗博士，纽卡斯尔大学，99,726英镑。
- 保罗·詹宁斯博士，Medizinische Universität因斯布鲁克，£99,330。
- 罗辛·欧文斯博士，国家学院Supérieure des Mines de St. Etienne, 10万英镑。
- 马丁·威尔默博士，内梅亨大学医学中心，99,323英镑。
第二阶段的赢家
项目团队负责人:
- 马丁·威尔默博士，内梅亨大学医学中心,£999975。
充满挑战的信息
由Martijn Wilmer博士领导的肾管研究小组开发了一种微流控肾脏近端小管芯片装置，可作为早期筛查药物诱导的肾毒性，减少了动物研究的数量。该设备的吞吐量高(高达96个肾近端小管/板)，易于使用(不需要复杂的泵)和负担得起，使其适合常规药物筛选。
肾近端小管上皮细胞生长在细胞外基质凝胶OrganoPlates®(MIMETAS)和极化三维小管是在流体流动下形成的。该装置可测量反映药物致肾毒性的多个终点/生物标志物，例如药物转运蛋白功能、屏障完整性、细胞活力等。
该模型使用两种不同的近端小管细胞系(ciPTEC和Sigma RPTEC)进行了表征，并使用挑战发起人提供的肾毒性化合物进行了验证。实验室之间已经证明了可重复性，证实了该装置的鲁棒性。已为多个终结点制定了标准作业程序，该小组还举办了一个实践讲习班，以促进向终端用户转让技术。
如需访问平台，请联系MIMETAS在第一种情况下。
肾筛-药物肾毒性筛选用人肾模型
目前的二维细胞培养和动物模型还不足以正确预测药物对人体肾功能的影响。虽然二维培养系统不能在生理水平上区分和表达转运蛋白，但动物模型和人类模型之间存在着很大的翻译差距。通过在细胞外基质(ECM)凝胶上播种肾近端小管细胞，MIMETAS在OrganoPlates®中开发了灌注上皮肾小管。在灌注流开始时，形成管状结构。这些肾小管可以从各种细胞来源中提取，并且是完全分化的，可以用来取代使用动物模型进行肾脏的各种基础和应用研究。
MIMETAS是利用器官芯片技术进行组织和疾病建模的全球领导者。其专有OrganoPlate®平台包含多达96个组织培养芯片，并能以无膜方式灌注3D(共)培养。该平台支持生理相关健康和疾病模型的开发和高通量筛选。
肾筛-模拟肾小管损伤在体外
灌注上皮肾模型在三车道的OrganoPlate上建立®这可以作为一个早期在体外筛查药物性肾毒性。的OrganoPlate®平台不需要复杂的泵，由40个组织培养芯片与顶端和底部通道平行组成，基于385孔板，这使得平台适合于高通量和常规药物筛选。三家不同的实验室使用两种近端小管人类细胞系对肾筛进行了独立的表征，并使用制药公司提供的12种 肾毒性化合物进行了验证。与临床前和/或临床数据相比，该模型可以准确检测毒性，并可用于肾脏的各种基础和应用研究中取代动物模型的使用。
使用OrganoPlate®建立生理相关的三维人体组织和疾病模型。密闭性屏障可以维持数天，允许长时间的暴露研究。就像2D培养一样简单，不需要泵，可以自动工作流程。
你可以在网站上找到更多关于这个产品的信息MIMETAS网站．
参考文献
Vormann可et al。(2021)。在芯片上实现人肾近端小管用于肾毒性和药物相互作用研究。药理学杂志110(4): 1601 - 1614。doi: 10.1016 / j.xphs.2021.01.028
Vormann可et al。(2018)。3D灌注近端小管的肾毒性和肾运输评估。aap日报20(90)。doi: 10.1208 / s12248 - 018 - 0248 - z
Vriend J等人(2018)。芯片上3D微流控肾近端小管中药物转运蛋白相互作用的筛选。aap日报20(5): 87。doi: 10.1208 / s12248 - 018 - 0247 - 0
Suter-Dick Let al。(2018)。结合细胞外miRNA测定和微流体三维细胞培养评估肾毒性:概念证明研究aap日报20(86)。doi: 10.1208 / s12248 - 018 - 0245 - 2
特性
你可以在网站上找到更多关于这个产品的信息MIMETAS网站．
参考文献
Vormann可et al。(2021)。在芯片上实现人肾近端小管用于肾毒性和药物相互作用研究。药理学杂志110(4): 1601 - 1614。doi: 10.1016 / j.xphs.2021.01.028
Vormann可et al。(2018)。3D灌注近端小管的肾毒性和肾运输评估。aap日报20(90)。doi: 10.1208 / s12248 - 018 - 0248 - z
Vriend J等人(2018)。芯片上3D微流控肾近端小管中药物转运蛋白相互作用的筛选。aap日报20(5): 87。doi: 10.1208 / s12248 - 018 - 0247 - 0
Suter-Dick Let al。(2018)。结合细胞外miRNA测定和微流体三维细胞培养评估肾毒性:概念证明研究aap日报20(86)。doi: 10.1208 / s12248 - 018 - 0245 - 2
