Osteo-chip
这个挑战的目的是发展一种在体外概括人类骨关节炎关节的模型将:
提供一种基于人体组织或多种人体细胞类型共培养系统的设备，用于骨关节炎(OA)的研究和药物开发。
- 如果可能，概括人类疾病能够模拟早期和晚期疾病。
- 能够参与药物发现和开发研究，并对疾病发展(包括通过生物标志物检测的疼痛发展)提供机制洞察力。该设备应该是中等吞吐量，并与标准设备和测量平台兼容(例如显微镜，生化分析，FACS，机器人)。
挑战完成
通过骨芯片挑战，阿尔西组学有限公司的安妮·狄金森教授开发了一种在体外3D软骨模型，这将允许终端用户模拟骨关节炎中的软骨损伤。
出版
张浩，张晓燕，张晓燕。(2020)。高通量生理微模型在体外临床前药物试验:工程系统方法综述。生物医学工程进展022001.doi.org/10.1088/2516-1091/ab7cc4．
技术更新
阿尔cyomics获得了细胞打印机来创建他们的3D细胞模型。
第二阶段获得
由Alcyomics有限公司的Anne Dickinson教授领导的团队获得了999996英镑的奖金来完成这个项目:骨关节炎药物筛选微流体自动化平台(MA-PODS)。
第一阶段获得
三个第一阶段奖颁发给由下列人员领导的项目团队:
- Astrid Bakker博士，阿姆斯特丹自由大学- ACTA，£99,973。
- 肯尼斯·达尔加诺教授，纽卡斯尔大学，96672英镑。
- 黛博拉·梅森博士，卡迪夫大学，99,820英镑。
发起了挑战
由葛兰素史克公司赞助，由Versus关节炎和EPSRC联合资助，骨芯片CRACK IT挑战赛旨在创建一个在体外模型再现人骨关节炎关节。
背景
骨关节炎(OA)是最常见的肌肉骨骼疾病，仅在英国就有900万人患有此病。骨性关节炎是一种慢性疾病，其病理特征为软骨丢失、滑膜炎症、软骨下骨硬化和囊肿形成以及骨赘病。这种病理导致疼痛和丧失一系列活动，并最终导致关节衰竭(Dieppeet al .,2005)。
导致OA发展的因素包括炎症、创伤、衰老、肥胖和遗传性情et al .,2011)。OA的治疗主要针对三个方面:减轻疼痛、功能恢复和预防疾病进展。开发新的治疗方法不仅需要了解骨性关节炎的病理生理学，还需要了解相关的生物力学、炎症、遗传和环境风险因素(Hunter, 2011)。
在骨关节炎的治疗研究中，一系列人工小鼠、大鼠和豚鼠模型被开发出来，以研究疼痛、滑膜炎和软骨退行性变等输出措施的不同组合，但这些目前还没有标准化，因此很难比较研究之间的结果。即使使用相同的模型，也存在实验室间的差异性，这使得研究结果的可重复性变得困难(Vincentet al .,2012)。动物和人类生理的差异，特别是在免疫系统方面的差异，可能会影响临床前发现转化为临床。此外，在四足动物模型中，关节的负重力学为转译提供了进一步的潜在障碍。
骨性关节炎的动物模型使研究整个关节结构成为可能，大多数模型都集中在膝关节。这些模型主要分为两大类:一类是疼痛行为模型(通常是关节内注射单钠碘乙酸钠(MIA)和手术模型)，另一类是通过软骨退化模拟疾病进展的模型(自发模型和手术模型)。概括该疾病其他方面的模型还不够完善——例如，关于骨性关节炎模型中的骨变化和其他组织的变化的论文很少，包括滑膜、包膜、关节脂肪组织(髌下脂肪垫)、肌肉、韧带和肌腱。
典型的关节破坏手术模型在术后12周内进行(小鼠在10周龄时进行手术)，因此每次实验至少需要6个月(Milleret al .,2012)。在实验期间，关节损伤可能是广泛的，导致动物的活动能力不足，此外，啮齿类动物经历与疾病相关的高水平慢性疼痛。
这些动物模型的福利问题、长时间的运行和巨大的成本，以及它们对人类疾病的有限转化，意味着学术界和工业界的研究人员正在寻求更高的吞吐量在体外化学诱导和手术诱导的模型(通过组织学或生物标志物进行评估)。
本次CRACK IT挑战赛旨在开发一种先进的在体外人类骨关节炎关节模型将:
- 通过提供一种替代动物模型，减少用于临床前OA药物开发和学术研究的动物数量。
- 通过更广泛地使用人体组织和/或细胞，提高临床前建模对人类的预测性。
- 为潜在疾病修饰性骨关节炎药物的开发提供了一个强大而可靠的工具。
3 rs的好处
关节炎是一个活跃的临床前研究领域，在学术界和工业界使用了一系列动物模型。无论是从致病机制还是从对治疗的反应来看，没有任何模型能精确地复制人类的状况，对于哪种模型能最好地再现人类疾病也没有共识。研究人员通常会同时运行多个模型来评估可重复性，因此增加了使用的动物数量(Ashrafet al .,2014)。此外，如果OA模型被用于研究疼痛或测试止痛剂，该实验可能要求研究人员不使用术后止痛剂，导致疼痛可能持续长达10天(Kellyet al .,2013)。
动物骨关节炎的化学和外科诱导(MIA，半月板横断(MNX)，内侧半月板断裂(DMM)和前交叉韧带横断(ACLT))导致持续和慢性疼痛，随着研究时间的延长，疼痛逐渐恶化，大鼠MIA注射通常为14-28天(Kellyet al .,2013年)，但小鼠DMM手术可达16周(Milleret al .,2012)。这种持续的疼痛和伴随的关节破坏严重损害了动物的运动，并可能对其他正常行为产生负面影响，如喂养和筑巢。
尽管自发性骨性关节炎模型不涉及任何术后疼痛，但在疾病的发展和严重程度上有显著的可变性，模型必须使用明显较长的时间，例如Dunkin Hartley豚鼠(McDougallet al .,2009)和STR/ort小鼠12个月(Kyostio-Moore)et al .,2011)。
临床前关节炎模型的研究通常需要五组研究，至少两个治疗组，每次研究最多使用40只动物。对于一家制药公司进行这类研究，无论是内部研究还是外包研究，每年使用的动物总数可能超过700只。
如果得到解决，这一挑战将显著减少用于骨性关节炎研究的动物模型数量，并提供更多与人类相关的信息，如新的生物标志物，可用于改进通过使用更早和更人道的终点仍然需要的任何动物研究。
第一阶段的赢家
- Astrid Bakker博士，阿姆斯特丹自由大学- ACTA，£99,973。
- 肯尼斯·达尔加诺教授，纽卡斯尔大学，96672英镑。
- 黛博拉·梅森博士，卡迪夫大学，99,820英镑。
第二阶段的赢家
项目团队负责人:
- Anne Dickinson教授，Alcyomics有限公司£999996。
充满挑战的信息
评价信息
用于骨关节炎(OA)研究的动物模型会造成严重的痛苦。使用在活的有机体内模型产生显著的可变性，通常不能预测人类的疾病。
由Anne Dickinson教授领导的Alcyomics团队，由Versus Arthritis和EPSRC联合资助，并获得了挑战赞助商GSK的支持，开发了一个含有永生成骨细胞和软骨细胞的骨关节炎软骨3D模型，该模型旨在克服骨关节炎的局限性在活的有机体内模型。引入损伤在体外模型释放骨关节炎软骨损伤的生物标志物和分子特征，使新疗法的疗效测试成为可能。
通过本次挑战开发的标准化、可复制的3D模型提供了与人类相关的数据，并可用于取代小动物作为骨关节炎疾病进展研究和药物开发的模型。
有关Alcyomics的更多信息，请访问他们的网站。
