Inovotion公司开发了一种新的鸡卵绒毛膜尿囊膜(CAM)检测方法，以减少动物在抗癌药物开发中的使用和磨损率。这种新方法只需要少量的药物，并结合了疗效和毒性研究，使药物开发过程更快、更可靠、更便宜。目前，Inovotion正在从工业界或学术界寻找合作伙伴，能够提供多种具有临床前/临床数据的新型试剂或化合物，以在模型中进行测试。
通过CRACK IT Solutions, Inovotion与阿斯利康合作。在获得解决方案资金后，该联盟使用吡咯苯二氮卓类(PBD)战斗部评估了一类新型抗体药物结合物的毒性和有效性。鸡蛋模型从最有效到最无效的排序与在小鼠模型中观察到的相同(使用历史数据)，显示出良好的相关性。该模型可以取代adc预筛选的小鼠研究在活的有机体内疗效和毒性。
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减员是抗癌药物开发中的一个主要问题。在临床前开发阶段具有抗癌活性的药物中，只有5%在三期试验后获得许可，这使得药物开发过程非常昂贵和低效(Kola和Landis, 2004)。预测不良的临床前肿瘤模型是导致这种高失败率的主要因素。目前的临床前疗效和毒性测试策略严重依赖于动物，特别是啮齿动物异种移植模型，在这种模型中，人类癌细胞被腹腔内植入小鼠体内，然后任由其生长成肿瘤。然后用候选药物进行数周或更长时间的治疗，以评估药物抑制肿瘤生长或侵袭/转移的能力。在异质性和耐药性方面，这些模型不能代表它们所源自的原发肿瘤，这导致了实质性的限制，影响了它们在抗癌药物开发中的效用和有效性(Ocanaet al。, 2010)。这些模型也使用了大量的动物。开发更具有预见性的临床前模型对于防止进一步的抗癌药物失败至关重要。
参考文献
- Kola I和Landis J，(2004)。制药行业能否降低人员流失率?Nat Rev药品光盘3: 711 - 5。doi: 10.1038 / nrd1470。
- Ocana A, Paniella A, Siu LLet al。(2010)。癌症分子靶向剂的临床前开发。Nat Rev clinin Oncol8(4): 200 - 9。doi: 10.1038 / nrclinonc.2010.194。
Inovotion的模型使用肿瘤细胞作为均匀的块沉积在卵细胞的绒毛膜尿囊膜(CAM)上。这使得肿瘤生长，侵入血管系统，可能还有胚胎，同时在受控条件下和对潜在抗癌药物的反应中测量毒性。从科学的角度来看，在同一模型中测量抗癌候选药物的疗效和毒性是有益的，并可能证明对公司内部决策过程具有吸引力的提议，减少进入监管的化合物的数量在活的有机体内毒理学研究和随后的动物使用。
最初的分析集中在改善抗癌化合物的先导优化;定量和同时测量对肿瘤生长和转移侵袭的影响以及铅候选物质的毒性。Inovotion的测试结果相当于目前的“金标准”小鼠异种移植模型，但更快、更可靠、更便宜，而且只需要少量的药物(比小鼠模型少1000倍)。这证明了潜在的蛋中蛋显著减少动物使用的模型。Inovotion的专利试验适用于任何临床前抗癌药物研发项目，并可更广泛地用于任何候选新药的毒性早期评估。随着进一步的发展，Inovotion希望证明他们的模型可以在现有小鼠模型的基础上改进抗癌药物的开发。推而广之，该模型还可以用于测试包括工业或化妆品在内的广泛化学品的毒性。
Inovotion已经开发了基于12种人类肿瘤细胞系的测试，使用有限数量的商业药物。为了完成这些验证研究，并证明该方法在当前小鼠模型上的实用性，Inovotion希望测量一组更大的抗癌药物的活性和毒性，无论是已上市的还是正在开发中的，并将结果与小鼠试验和现有临床数据的结果进行比较。寻求工业界或学术界的合作者提供各种新型试剂或化合物(即小分子、抗体、核酸)，并提供临床前/临床数据，以在模型中进行测试。Inovotion和他们的合作伙伴将共同公布进一步开发/验证工作的结果，同时对分子的性质保密。Inovotion也欢迎来自合作伙伴的输入，以根据合作伙伴的需要改进模型。
每年有数百万只老鼠被用于抗癌药物的研发。在英国，2012年只有不到50万只老鼠被用于非毒理学癌症研究。尽管Inovotion测试不会完全取代在抗癌药物开发中使用的小鼠异种移植模型，但Inovotion从他们最初的验证工作中估计，他们有可能将上述数量减少20-30%，甚至更多。例如，许多目前的客户在观察到该方法的威力后，选择只使用Inovotion试验来进行铅的优化，根据铅优化的轮数，取代了通常每种化合物使用的最多50只小鼠。
概述
在解决方案计划的资金支持下，Inovotion将与一家大型制药公司(前十)合作，使用吡罗苯二氮杂卓(PBD)战斗部评估一类新型抗体药物偶联物的毒性和有效性。来自CAM模型的数据将与现有的数据进行比较在活的有机体内小鼠数据由制药公司提供，以评估该模型作为一种具有成本效益的复合筛选方法的有效性。
如果成功，Inovotion的新技术将大大减少在癌症药物研发中使用啮齿类动物，因为在进行经典试验之前，更多候选分子将被过滤掉在活的有机体内模型。
影响
本研究的目的是验证Inovotion的鸡蛋模型作为一种工具来评估新型治疗性抗体-药物结合物(adc)对肿瘤的疗效和毒性，因此它有可能减少小鼠异种移植模型的使用。
该研究是与阿斯利康(AstraZeneca)合作进行的，后者为这些实验提供了五种新颖的ADC技术。
肿瘤模型是通过首先优化和表征细胞在卵子chorïoallantoic膜(CAM)上植入所需的条件而建立的，使用了一些her2阳性和-阴性细胞系。这对于获得强健的肿瘤发育而不对鸡胚产生有害影响是很重要的。在这些研究的基础上，为了与合作者之前在小鼠模型中进行的研究进行比较，选择了her2阳性细胞系NCI-N87来探索adc的疗效和毒性。
毒性研究:
对细胞毒性吡咯苯二氮卓(PBD)战斗部的毒性进行单独测试，并与非her2靶向抗体(nege - adc)或her2靶向抗体(ADC-01)结合，以确定它们对鸡胚胎发育的影响。试验发现，Neg-ADC的最大耐受剂量(MTD)为0.25 mg/kg, ADC-01为2.5 mg/kg, PBD单一战斗部为0.001 mg/kg。
有效性研究:
在0.0025 - 2.5 mg/kg的浓度范围内评估了ADC-01对肿瘤发展的作用(图1)。与接受PBS治疗的阴性对照组相比，观察到的最小有效剂量(肿瘤重量显著减少的浓度)发现ADC-01为0.0025 mg/kg，肿瘤大小下降了17%。在2.5 mg/kg的剂量下，CAM组织的病理分析证实了其完全退化，且无毒性作用。作为比较，CAM试验中肿瘤对临床相关剂量赫赛汀(目前的金标准治疗)的反应也显示出来。
图1。不同剂量ADC-01治疗对肿瘤发展的影响。
五种adc的疗效比较:
使用相同抗体，但使用不同细胞毒性pbd的其他四种adc的疗效，在0.25和1.25 mg/kg浓度下进行测试，并与ADC-01进行比较。adc的疗效通过比较各组的肿瘤重量和转移侵袭进行排名。从最有效到最无效的排序是:ADC-02、ADC-01、ADC-03、ADC-04和ADC-05。使用鸡蛋模型的排名与在小鼠模型中观察到的排名相同(在Inovotion的合作者之前进行的研究中)，显示出良好的相关性。在鸡蛋模型中(一次治疗后8天观察)，2.5 mg/kg的ADC-01和ADC-02对完全回归来说是必要的，而在小鼠模型中(一次治疗后21天观察)，1 mg/kg就足够了。这种剂量差异可能是由于给药方式的不同(小鼠静脉注射和瘤周注射)蛋中蛋)及进行研究的时间有限蛋中蛋，需要较高的剂量才能在可用时间内获得完全回归。赫赛汀的剂量蛋中蛋与文献中发现的小鼠模型(Ko等,2015)和人类研究(卡梅伦et al .,2017)。
Inovotion已经开发出一种技术，可以为大量的分子类型提供快速、灵敏、可靠和负担得起的分析。该模型可以取代adc预筛选的小鼠研究在活的有机体内疗效和毒性。这将大大减少啮齿类动物的使用和开发成本，因为大多数候选分子将优先过滤掉其他分子在活的有机体内模型。这蛋中蛋测试可能成为药物开发的一个新的逻辑步骤在体外和古典在活的有机体内测试。Inovotion正在继续通过验证模型中的其他adc和治疗性抗体来扩展和开发该技术。
参考文献
高宝强、李淑英、李玉华、et al。(2015)。新型HER2靶向抗体1E11联合曲妥珠单抗在HER2阳性胃癌中具有协同抗肿瘤活性。分子肿瘤学九(2):398 - 408。doi:10.1016 / j.molonc.2014.09.007
Cameron D, Piccart-Gebhart MJ, Gelber RD，et al。(2017)。her2阳性早期乳腺癌辅助化疗后曲妥珠单抗11年随访:HERceptin辅助(HERA)试验的最终分析柳叶刀(英国伦敦)．389(10075): 1195 - 1205。doi:10.1016 / s0140 - 6736 (16) 32616 - 2
