Inovotion已经发展了在Ovo评估免疫肿瘤药物候选物的活性的模型。该技术可诱导完整的天然雏鸡免疫系统，以响应人类癌细胞的嫁接，并具有显着减少抗癌化合物临床前测试中人类小鼠模型的巨大潜力。寻求学术和/或行业合作伙伴提供多种新颖的免疫肿瘤化合物（带有临床前数据），以在此新模型中测试。
免疫肿瘤学（IO）中有效新药的开发受到可靠的可用性和成本的限制体内楷模。当前使用的模型是人类的小鼠或同性小鼠肿瘤模型，但是这些模型的临床预测性易于争议（Yong，Her和Chen，2018）。在人类小鼠中，次要淋巴结构缺失或混乱。这减少了基本的体液反应，从而导致免疫球蛋白类转换和亲和力成熟后的损害（Yong，Her和Chen，2018年）。此外，没有必要的人类细胞因子阻碍了功能免疫细胞的最佳造血干细胞（HSC）植入，分化和成熟（Yong，Her和Chen，2018年）。这些局限性降低了小鼠模型的适用性，因为重建的人性化免疫系统在生理上与人类患者不可比拟。
免疫治疗模型的人性化小鼠的产生大约需要三个月，并且该过程被评为“中等”的严重程度（Ec.europa.eu，2018年）。首先，动物的免疫系统被辐照耗尽，随后是人类免疫前体细胞的移植物，在无菌环境中几周，使人的免疫系统得以确定。然后引入肿瘤细胞异种移植物，最后可以评估IO抗癌治疗。
因此，有必要开发快速，敏感和可靠的3RS兼容IO模型，允许大型体内筛选各种类型的IO化合物，包括免疫检查点抑制剂，疫苗或收养细胞疗法。
参考
- ec.europa.eu。（2018）。专家工作组对动物进行的科学程序严重性分类。可用网址：http://ec.europa.eu/environment/chemicals/lab_animals/pdf/report_ewg.pdf[2018年12月20日访问]。
- Yong K，她的Z和Chen Q（2018）。人性化小鼠是人类特异性研究的独特工具。档案免疫学和疗法实验66（4）：245-266。doi：10.1007/s00005-018-0506-X
Inovotion开发了一种用于IO药物筛查的新测定法，使用具有完整免疫系统的胚胎鸡蛋敏感且可靠在Ovo模型，而不是两个鼠标模型。这在Ovo与小鼠模型相比附件1]。该技术具有显着减少动物在抗癌化合物临床前测试中的巨大潜力（吉尔森等。，2017年；guedat等。，2017年；El Hasasna等。，2016年;克罗西斯等。，2014年；Al Dhaheri等。，2013年；Mikaelian等。，2013年；谨慎等。，2013年）。
该测定法基于该公司以前的小鸡胚胎模型，并进行了进一步的开发，以在较早的时间点诱导完整的免疫系统。人类癌细胞或患者衍生的异种移植物被移植在雏鸡的绒毛膜膜（CAM）上，肿瘤培养了四天，并在卵孵育的第13.5天收获（图1）。肿瘤生长遵循胚胎的快速但生理生长，获得的肿瘤与小鼠肿瘤的大小相当，并用免疫细胞（淋巴细胞T，天然杀手和巨噬细胞）浸润[附件2]。在这四天的时间里，可以在肿瘤生长并评估治疗对肿瘤生长的影响时，可以用IO化合物对胚胎进行治疗，并评估免疫细胞的肿瘤生长，器官和下CAM的转移性侵袭，以及免疫细胞的肿瘤浸润，在与参考分子的比较。
图1。在Ovo模型实验时间表。
Inovotion认为他们已经开发了一个更加生理相关的模型，这更能预测人类的结果。这主要是因为根据Inovotion的内部研发结果（可以根据要求共享），鸡肉免疫系统是天然的，并且包含与人类患者相似的人类和分子机制类似的分子机制。在移植时存在先天免疫反应（包括巨噬细胞和天然杀伤细胞在内的白细胞种群），并且适应性免疫系统（包括T细胞抗原表现，B细胞反应，抗体产生，抗体的产生）变得成熟，有效免疫肿瘤抗癌化合物治疗时间。
这在Ovo在市场上使用了三种免疫检查点抑制剂（一种PD-1抑制剂和两个PDL-1抑制剂）测试模型[附件1-3]。该型号可用于表现大体内筛查研究（大约100个实验条件/化合物同时使用）各种IO化合物，包括免疫检查点抑制剂，疫苗或过养细胞疗法。这种新方法可以改善抗癌IO化合物的铅优化；定量，同时测量药物对肿瘤生长和转移性侵袭的影响以及铅候选者的毒性。
参考
- Al Dhaheri Y，Attoub S，Arafat K，等。（2013）。Origanum majorana对高度转移性人类乳腺癌细胞的抗转移性和抗肿瘤生长影响：NFκB信号传导的抑制和一氧化氮产生的减少。PLOS ONE8（7）：E68808。doi：10.1371/journal.pone.0068808
- El Hasasna H，Saleh A，Samri H，等。（2016）。Rhus Coriaria通过抑制STAT3，NFκB和一氧化氮途径来抑制乳腺癌的血管生成，转移和肿瘤生长。科学报告。6（1）：21144。doi：10.1038/srep21144
- Gilson P，Josa-Parado F，Beauvineau C，等。（2017）。将吡咯烷酰胺定衍生物PP-13鉴定为具有有希望的抗癌特性的新型微管二动剂。科学报告7（1）：10209。doi：10.1038/s41598-017-09491-9
- Guedat P，Miniou P（2017）。通过苯二烯瓜衍生物和化学治疗剂的结合来治疗癌症的方法。专利N°WO2017/021216 A1。
- Kroiss A，Vincent S，Decaussin-Petrucci M，等。（2014）。雄激素调节的microRNA-135A通过下调Rock1和Rock2降低了前列腺癌细胞的迁移和侵袭。癌基因34（22）：2846-2855。doi：10.1038/onc.2014.222
- Mikaelian I，Malek M，Gadet R，等。（2013）。MTORC1的遗传和药理抑制通过TGFβ独立机制促进EMT。癌症研究73（22）：6621-6631。doi：10.1158/0008-5472.CAN-13-0560
- Prudent R，Vassal-Stermanné，Nguyen C，等。（2013）。Azaindole衍生物是微管动力学的抑制剂，具有抗癌和抗血管生成活性。英国药理学杂志168（3）：673-685。doi：10.1111/j.1476-5381.2012.02230.x
Inovotion已根据三种人类肿瘤细胞系（包括乳腺癌，淋巴瘤和肺）开发了IO测试，其商业IO药物数量有限：Keytruda和Tecentriq（附件1、2和4）。为了完成这些验证研究并证明该方法在人类小鼠模型上的实用性，衡量较大的IO抗癌药物的活性和毒性非常重要。
iNOVOTION寻求行业或学术伙伴能够提供多种新颖的IO试剂或化合物（即小分子，抗体，修饰的T细胞），以在在Ovo模型。这些化合物可以被销售或开发，并且应具有可用的临床前/临床数据，以使获得的结果可针对现有的鼠标/人类数据进行验证。
Inovotion提供了早期和特权的技术访问权，以及中型到长期合作的机会，建立专门的模型。这项进一步开发/验证工作的结果将与任何合作伙伴共同发表，同时保持分子机密的性质。Inovotion还将欢迎合作伙伴的意见根据其需求改善模型。
有关IP的信息
Inovotion的基本技术受到保护（专利申请）。新的免疫肿瘤测试技术正在申请具体专利。Inovotion打算将此保护扩展到基于IT的所有新技术。尽管如此，该公司的政策是与合作伙伴在适当的情况下分享IP权利，每个权利在其自己的专业领域内。
免疫疗法模型的人性化小鼠的产生需要三个月的时间，并且严重程度适中。对于此过程，这些动物通常在三个月的时间内单一构成奇异的内置，以维持此过程所需的无菌环境。这引入了相当大的压力和焦虑，对动物的福利产生了负面影响，这反过来会混淆结果（奥尔森等。，2007）。这在Ovo模型具有替代人类小鼠使用的强大潜力，避免了这些福利问题。
在英国，2017年，肿瘤学研究中使用了108,000名小鼠（英国家庭办公室，2018年）。Inovotion估计，其中约有36,000名是人性化的小鼠，而36,000只是专门用于免疫肿瘤研究的标准小鼠，这是基于以下事实：60-70％的肿瘤学临床试验中的新分子是免疫综合学的（临床术）（Clinicalticalticaltilials.gov，2019年，2019年，2019年）。为了进行疗效测试，每组IO化合物每组需要六至12只人体化的小鼠，至少需要五组，因此总共需要30至60只小鼠。毒性测试不需要人性化的小鼠，而是使用相同的实验设计，因此这些研究也需要30至60只小鼠。18luck新利体育官网登录因此，使用60至120只小鼠来评估每种IO化合物的功效和毒性，并且可以使用Inovotion替换它们在Ovo模型。通过预先筛选IO治疗在Ovo模型，它允许研究人员仅测试小鼠上有希望的高价值化合物，以满足FDA和EMA等监管机构的要求。目前无法准确预测，在OVO筛查中显示毒性或功效不佳的化合物的百分比，但有可能减少数百种动物的数量。
参考
- Clinicaltrials.gov。（2019）。主页-ClinicalTrials.gov。[在线]可用：https://clinicaltrials.gov/[2019年5月7日访问]。
- Olsson IAS，Westlund K（2007）。不仅仅是数字：社会因素对实验室啮齿动物和非人类灵长类动物的行为和福利的影响。Appl Anim Chand Sci103（3-4）：229–254。doi：10.1016/j.applanim.2006.05.022
- 英国家庭办公室（2018年）。2017年大英国科学程序的年度统计数据。英国国家统计
