PREDART
这项挑战的目的是开发和描述非哺乳动物试验,以提供对哺乳动物(包括人类)发育和生殖潜在毒性的指示,以便减少和改进在活的有机体内哺乳动物测试。
为了应对这一挑战,由Raymond Pieters教授领导的风险评估科学/毒理学研究所团队成立了一家名为Vivaltes的公司,为使用非哺乳动物物种的毒理学评估提供服务管道。
这个项目和它的影响是典型的案例研究2019破解IT评论。
出版
范德沃特Met al。(2021)。为制定我国发育与生殖毒理学检测报告指南秀丽隐杆线虫和其他线虫。毒理学研究,10(6)1202-1210。doi: 10.1093 / toxres / tfab109
10年的CRACK IT网络研讨会:蠕虫扭转了体内DART测试的潮流
2021年3月,我们举行了一次关于PreDART挑战和a秀丽隐杆线虫由Vivaltes开发的平台,以应对挑战,作为我们的一部分10年的CRACK IT庆典.Vivaltes公司创始人兼总经理Marjolein Wildwater博士和挑战赞助商之一Shell公司的Martijn Rooseboom博士进行了演讲。网络研讨会的录音现已上载网上。
出版
Racz PI Wildwater M Rooseboomet al。(2017)。的应用秀丽隐杆线虫(线虫)和鲐鱼类胚胎(斑马鱼)作为模型系统,筛选哌嗪化合物的发育和生殖毒性。毒理学体外44: 16。doi.org/10.1016/j.tiv.2017.06.002。
挑战完成
由风险评估科学/毒理学研究所Raymond Pieters教授领导的PREDART挑战赛已经成功完成。在这个过程中,该团队成立了一家名为Vivaltes的公司,为使用非哺乳动物物种进行毒理学评估提供服务管道。
会议演讲
第51届欧洲毒理学学会大会(波尔图,葡萄牙)
会议演讲
SETAC欧洲第二十五届年会(西班牙巴塞罗那)
会议演讲
毒理学学会第53届年会(美国亚利桑那州)
第二阶段获得
风险评估科学/毒理学研究所雷蒙德·彼得斯教授领导的团队获得了75万英镑的奖金来完成这个项目:综合盘基网柄菌,秀丽隐杆线虫和斑马鱼方法来评估DART。
会议演讲
19日国际秀丽隐杆线虫会议(美国洛杉矶)
第一阶段获得
三个第一阶段奖颁发给由下列人员领导的项目团队:
- R韦恩·格拉斯-戴维斯教授,脑波探索有限公司,96,600英镑。
- Nils博士Klüver, Helmholtz环境研究中心GmbH‐UFZ,£99,957。
- Raymond Pieters教授,风险评估科学/毒理学研究所,10万英镑。
发起了挑战
由壳牌公司和先正达公司赞助的PREDART挑战赛旨在开发和描述非哺乳动物试验,以提供对哺乳动物(包括人类)发育和生殖潜在毒性的指示,以减少和改进在活的有机体内哺乳动物测试。
背景
在大鼠和兔子身上的发育和生殖毒性研究构成了化学品对发育中的胎儿潜在影响的监管评估的主要基础。这些研究使用了大量的动物,既昂贵又耗时。此外,在这些研究中看到的影响与人类的相关性并不总是明确的,而且存在显著的物种差异。此外,关于胚胎发生的基本途径和毒性对它们的影响的信息仍然匮乏。
如果发现一种化合物对繁殖和/或发育有毒,这将对该产品的潜在使用产生重大影响,包括限制职业和/或消费使用,或禁止根据监管计划(包括REACH和欧盟植物保护产品法规)授权使用任何用途。因此,在产品开发过程中尽早获得发育毒性指标是很重要的。
过去在较低的物种或使用替代模型在体外对哺乳动物结果进行1:1预测筛选的动力阻碍了系统的发展。然而,在缺乏对复杂的潜在发展途径和物种差异的理解的情况下,这被证明是不可能实现的。
近年来,人们探索了许多替代的发育生物学模型系统,从包括斑马鱼在内的整个生物系统,秀丽隐杆线虫和黏菌,到基于细胞的系统使用小鼠或人类胚胎干细胞(ES)。研究这些系统的小组正在拥抱和利用分子生物学和遗传学的爆炸式发展,以更好地了解驱动正常胚胎发生的潜在途径以及干扰对这些途径的影响。
释放这些替代测试系统潜力的关键是了解不同物种(包括哺乳动物)之间关键途径的保存,并使用这些非哺乳动物(替代)系统来了解哺乳动物的毒性潜力。还需要评估测试系统中的暴露浓度与大鼠/兔子和人类中的暴露浓度的问题。近年来在这方面已取得了进展,但现在需要集中努力实现实际的商业解决办法,其中将包括现有系统的集成。
3 rs的好处
一项标准的两代生殖和发育毒性研究通常使用约2500只试验动物。在化合物开发过程中对发育毒性潜力的早期指示(如相关通路扰动)将有助于作为筛选或排名工具,帮助告知化合物选择和指导测试策略。这些信息还可以用来预测结构活性关系(SAR),引导化学设计远离这些关键警报。
这可能会在许多方面影响动物的使用,包括。
- 减少对具有潜在发育毒性的化合物在动物身上进行的调节毒性研究(例如发育和生殖毒性、致畸性、致癌性)的数量,这些化合物因此不会被推进到产品开发中。
- 支持证据的权重和/或阅读申请注册的论据,从而减少和取代使用动物进行发育毒性试验。从长远来看,随着我们对潜在通路扰动的理解的提高和对这些模型的信心的增强,取代啮齿类动物和兔子的机会将会增加。
第一阶段的赢家
项目团队由:
- R韦恩·格拉斯-戴维斯教授,脑波探索有限公司,96,600英镑。
- Nils博士Klüver, Helmholtz环境研究中心GmbH‐UFZ,£99,957。
- Raymond Pieters教授,风险评估科学/毒理学研究所,10万英镑。
第二阶段的赢家
项目团队负责人:
- Raymond Pieters教授,风险评估科学/毒理学研究所,£750000。
充满挑战的信息
通过PREDART挑战,该团队开发了一套综合了三种备选非哺乳动物测试系统(斑马鱼鲐鱼类,线虫C.elegans还有社会变形虫盘基网柄菌discoideum)预先筛选化合物的发育和生殖毒性(DART),并确定其作用机制,减少进行的动物调控研究的数量。
该检测系统的优点包括快速高通量筛选,周转时间短,能够检查整个发育和生殖周期,容易识别不良结果途径和分子模拟事件。新利体育网页版使用42种特征良好的DART阳性和阴性化合物验证了这些分析。d . Discoideum,C.elegans而且D.rerio检测到的DART化合物的灵敏度分别为87%、87%和74%(表1)。结合所有三个测试系统将灵敏度提高到92%,突出了组合方法的价值。
这个团队成立了一家公司,Vivaltes B.V.提供替代非哺乳动物测试系统化验作为筛选服务。如果您对使用其他非哺乳动物模型作为屏幕感兴趣或想获得进一步信息,请联系Marjolein Wildwater博士.
表1。三种非哺乳动物试验系统检测DART的敏感性。
Vivaltes
Vivaltes提供了数据科学和非哺乳动物有机体的湿实验室测试的结合秀丽隐杆线虫(秀丽隐杆线虫)评估化合物对健康的不良和/或积极影响。
服务领域包括食品和动物饲料、化学品、活性植物成分和药品。
独特的是,Vivaltes的系统允许活性化合物和未知或可变成分的物质、复杂反应产物或生物材料(UVCBs)的组合进行测试。
他们最初是为发育和生殖毒理学(DART)测试开发的,现在他们的湿实验室项目还包括神经毒性、氧化应激、脂肪积累、饮食行为、联想学习、能量水平和自噬。毒性和有益的健康影响可以同时进行测试,并有可能从疾病模型开始。
他们的数据科学组合包括进化跨物种保护映射、表型组学和路径映射。
直接与Vivaltes联系,讨论定制解决方案的选项。