构象混合
本次挑战的目的是利用现有的毒理学数据存储库来开发在网上可用于预测感兴趣物质的毒理学终点的工具，以便放弃在活的有机体内研究。开发的工具将有利于任何进口或生产化学品的公司。这些工具也将对任何寻求弥合皮肤和眼睛刺激数据差距的公司有用。
为了应对这一挑战，由Paul Thomas博士领导的KREATiS团队开发了iSafeRabbit，这是一套高精度qsar，用于预测皮肤和眼睛的刺激以及石化物质和混合物的腐蚀潜力在活的有机体内动物研究。
出版
Charmeau-Genevois Cet al。(2021)。量化化学物质刺激/腐蚀潜力的简化指标-第2部分:眼睛。管制毒理学和药理学123年,104935年。doi.org/10.1016/j.yrtph.2021.104935
出版
Charmeau-Genevois Cet al。(2021)。量化化学物质刺激/腐蚀潜力的简化指数-第一部分:皮肤。管制毒理学和药理学。123年,104922年。doi.org/10.1016/j.yrtph.2021.104922
培训课程
用Read-across和QSAR模型代替实验。
破解IT解决方案
通过CRACK IT Solutions, KREATiS正在寻求扩展iSafeRabbit的范围，并验证该模型以包括新的化学基团。
在2016年破解IT挑战赛启动活动上的演讲
Paul Thomas博士在2016年CRACK IT挑战发布会上介绍了qsar混合挑战。
会议演讲
EUROTOX 2016(比利时布鲁塞尔)
isafabbit QSAR预测有机化学物质对皮肤和眼睛的刺激效力。
NC3Rs车间
在生物科学领域应用基于路径的方法(伦敦，英国)
基于兔子数据的高精度QSAR预测单个成分和混合物对人体皮肤的刺激潜力。
挑战完成
由KREATiS的Paul Thomas博士领导的QSARs Mix CRACK IT挑战赛已经成功完成。在此过程中，该团队开发了一套高精度qsar iSafeRabbit，用于预测石化物质和混合物对皮肤和眼睛的刺激和腐蚀潜力在活的有机体内动物研究。
挑战授予
由Paul Thomas博士、KREATiS和peterjenkinson博士、CEHTRA领导的团队获得了96,500英镑的奖金，用于实现该项目:开发用于混合物的高精度qsar，以弥补皮肤和眼睛刺激的数据差距。
发起了挑战
qsar混合挑战由壳牌公司赞助，旨在开发一种更具预测性和相关性的工具，在不使用动物的情况下，定量预测化学混合物对皮肤和眼睛的刺激。
背景
如果每年生产的物质数量超过10吨，欧洲REACH法规需要特定的登记物质的毒理学资料。在世界其他区域登记物质也需要类似的毒理学资料。在产品开发过程中，公司还会定期进行毒理学测试以选择候选产品。在强制性毒性测试的一个领域，预测皮肤和眼睛的刺激作用，研究人员可以利用在体外然而，候选人优先级和潜在分类的模型在活的有机体内物质分类可能需要模型。只有有强有力的科学依据，才能避免这种动物试验。使用在网上预测方法，如(定量)结构活性关系((Q) sar)和专家系统正在开始建立一个工具箱，以提供科学的理由，但还需要更多的发展，以提供足够的信息来免除这种限制在活的有机体内研究。
(Q) sar和人类健康终点专家系统基于化合物的毒性与其化学结构有关的假设。(Q) sar必须符合质量标准，并根据经合组织原则进行科学验证。2006年欧盟委员会(European Commission)的一份报告得出的结论是，进一步发展、验证和记录在网上对皮肤和眼睛有局部毒性的系统是必要的。”专家系统是一组if - then的规则或标准，将化学品分类为不同类别(例如眼睛刺激物)。目前，这些规则是由物理和化学性质阈值定义的。一个更有前途的方法是使用结构警报。这是一组在分子式中被识别的子结构;任何一种情况都会触发警报(例如皮肤或眼睛的刺激)。物质的子结构决定了物质的物理性质，因此，将毒性与这些结构直接联系起来，而不是与可能并不总是可用的物理化学参数联系起来，是很重要的。
目前的(Q)SAR/结构警报工具在用于开发它们的数据源中受到限制，并且不适应混合。欧盟进口或生产的物质中有很大一部分是混合物。计算模型的发展可以用来研究化学混合物，这将是这一领域的重大创新，扩大其应用范围，减少动物使用。
本次挑战赛的目标是建立一个模型或专家系统，根据结构信息或“结构警报”可靠地预测皮肤和眼睛刺激。具体来说，该工具应能够预测与物质混合物相关的毒性，假设对测试混合物进行适当的成分分析，并应用加权平均分方法。
如果成功，这些工具将:
- 提供更具预测性和相关性的工具集，以预测与皮肤和眼睛刺激相关的潜在毒性，可用于减少毒性在活的有机体内研究。
- 能够快速筛选潜在候选人。
- 减少开发成本和上市时间。
- 随着进一步的发展，该方法可以转化为其他毒性终点，如生殖和发育毒性。
3 rs的好处
- 公司执行在活的有机体内用于皮肤和眼睛刺激的新物质注册研究每年可使用250只兔子。
- 这些刺激研究是侵入性的，进一步支持替代在活的有机体内模型。
提出的模型将提高电流的预测能力在网上模型，允许在候选人选择中早期识别潜在的毒性，而不必使用在活的有机体内研究和贡献的科学理由，以放弃在活的有机体内对那些进行注册的人进行皮肤和眼睛刺激的研究。
单阶段挑战赛冠军
项目团队负责人:
完整的挑战信息
KREATiS与挑战赞助商壳牌公司合作开发了iSafeRabbit，这是一套高精度qsar，用于预测皮肤和眼睛的刺激以及石化物质和混合物的潜在腐蚀在活的有机体内动物研究。
iSafeRabbit皮肤/眼睛模型已经验证了12个化学家族，其预测的真实阳性/阴性率为95%在活的有机体内实验数据作为参考。这些模型还满足OECD关于QSAR模型的五个建议原则，使其适合监管目的。
使其最大限度地应用和广泛使用作为一种在网上替代在活的有机体内在实验中，KREATiS正在寻求扩展iSafeRabbit的范围，并验证该模型以包括新的化学基团。通过破解IT解决方案， KREATiS正在寻求在体外而且在活的有机体内来自各个工业领域，特别是化妆品和家用产品的刺激数据，以及来自药品、农药和生物杀菌剂的有效成分数据。
iSafeRat®皮肤/眼睛刺激/腐蚀预测模型
iSafeRat皮肤/眼睛刺激/腐蚀预测模型v2.0，前身为iSafeRabbit v1.1，是一套高精度qsar (ha - qsar)，用于预测旨在替代的化学物质对皮肤和眼睛的刺激和腐蚀潜力在活的有机体内动物研究。我们的目标也是为了填补在体外目前的研究未能检测到对眼睛的刺激，但要么检测到腐蚀性或非刺激性。
该模型的输出是对试验物质在皮肤和眼组织中累积的细胞负荷进行定量预测的结果。这些细胞负荷完全取决于测试物质的内在物理化学性质。这些机制模型能够为化学物质的皮肤/眼睛刺激潜力提供预测，相当于联合国GHS分类系统:第1类(腐蚀性物质)，第2类(刺激物)和无类(NC，即非刺激物)，使得这种替代方法在识别第2类化学物质的眼睛刺激方面是独一无二的。
