视网膜3 d

背景

全世界有超过6000万的盲人et al .,2012)。老年人失明的主要原因之一是老年性黄斑变性。目前还没有治愈这种衰弱的疾病的方法。

眼睛是一个复杂的器官，由三个主要结构组成:角膜、晶状体和视网膜。对于角膜和一小部分晶状体，在体外现有的模型可用于测试化合物诱导角膜刺激的潜力。

对于视网膜来说，没有足够的在体外其结构复杂，包含胶质细胞、神经元和视网膜色素上皮细胞(RPE)等多种细胞类型。目前已有一些简单的临床前模型，例如，从出生后早期啮齿类动物中提取的视网膜外植体有机型培养物与视网膜形态高度相似，并包含相关的细胞类型，包括Müller细胞和RPE。然而，它们在培养时并不完全成熟在体外因此，它们在成熟人类视网膜上的转化是有限的。人体组织不容易获得(Caffeet al .,2000;Pinzon-Duarteet al .,2002)。人性化在体外模型使用原代或细胞系，如RPE细胞系ARPE19 (Dunnet al .,1996;节目里et al .,1999)和Müller细胞系(MIO-M1) (Limbet al .,2002)确实提供了有用的工具，但它们与成熟的人类视网膜的相关性是有限的。

复杂的人类干细胞衍生模型(Gonzalez-Corderoet al .,2013年)开始出现，形成视网膜球状体在体外但这些类似于胚胎视网膜的发育，而成熟表型，例如神经节细胞可能需要30天才能成熟。椭球体通常缺乏Müller和RPE细胞，这是完全预测模型的关键。吞吐量是另一个需要关注的问题，因为这些球体的生成和维护通常不适合工业使用。

综上所述，目前可用的在体外模型有许多局限性:

• 它们通常基于培养中的单一细胞类型，不反映成熟人类视网膜的结构和多种细胞类型(如光感受器、胶质细胞、内皮细胞、RPE细胞)之间的复杂相互作用。
  
• 除单细胞行为外，一般不能进行诸如电生理学和高含量成像等综合和功能测量。
  
• 视网膜外植体的有机培养通常在最多两到三周后就不稳定了。

由于目前的局限性，需要进行大多数药理学和毒理学研究来评估候选药物对视网膜的影响在活的有机体内．动物和人类的视网膜的视觉敏锐度和结构不同，反映了不同物种之间视觉功能的不同作用(例如，老鼠有更多的杆状体用于弱光暗视，而人类有更多的锥状体用于强光光视，雅各布斯说et al .,2001)。对于更能代表人类视觉功能的模型，因此非常希望能够获得与人类相关的视网膜细胞模型来支持化合物测试体外。

许多其他视网膜疾病都有遗传背景，缺乏合适的动物模型。利用患者衍生的iPS视网膜细胞模型可以整合疾病背景和表型进行复合测试，这将解决这些问题，并为开发新的安全测试策略提供机会。

组织工程领域的最新进展，如生物打印，现在提供了开发3D模型的能力，其中包括三种主要的视网膜细胞类型:Müller和小胶质细胞，神经元和RPE。这就是本次CRACK IT挑战赛的目的。

这样的模型将使在体外评估候选药物对相关细胞表型和功能的诱导改变在活的有机体内，不仅可用于药理学和早期毒理学评估，也可用于疾病模型。这也为眼科适应症的精简早期药物开发项目提供了潜力，例如，与机制毒性相关的优化可以在周期的早期进行，缩短临床前开发，并实现更快的临床时间。

3 rs的好处

在世界范围内，目前在眼科领域有超过600个研发项目，视网膜疾病的治疗市场预计到2022年将增长到148亿美元(Pharmaventures, 2015)。在眼科药物开发中，大多数功效和安全性测试的研究都是在动物(主要是啮齿动物和兔子)中进行的，它们提供了功能和组织学读数。例如,在活的有机体内研究新化合物的眼部安全性时，每种化合物至少使用20只动物。

视网膜3D挑战赛提出的新模型有可能取代使用动物来发现新的眼科药物，并筛选出大量可能在后续研发过程中失效的化合物，从而避免不必要的动物使用。的在活的有机体内仍需进行的研究将根据改进的机制毒理学和药理学知识进行设计，以实现更相关的剂量和组数，并可能提供更精确的人道终点。

第一阶段的赢家

• Michael Cheetham教授，伦敦大学学院，99,999英镑。
• Stefan Liebau教授，Tübingen大学，£99,982。
• 马琳达·拉科教授，纽卡斯尔大学，99,982英镑。

第二阶段的赢家

项目团队负责人:

莱尔·阿姆斯特朗教授，新细胞生物科技有限公司£1000000。

充满挑战的信息

评估信息

审查和挑战小组成员资格

评估视网膜药物毒性作为潜在的副作用是药物开发的关键步骤。现有的动物模型可能会造成痛苦，而且不能完全再现人类视网膜的复杂结构。该挑战旨在开发一种可复制的、商业化的、与人体相关的3D视网膜类器官模型，以改进视网膜毒性的评估。

由Newcells生物技术有限公司的Lyle Armstrong教授领导的团队，在挑战赞助商罗氏、默克和诺华的支持下，开发了由来自健康捐赠者或患者样本的人类诱导多能干细胞(hiPSCs)组成的视网膜类器官，包含视网膜的关键细胞类型。这种细胞类型的混合再现了人类视网膜内不同类型细胞之间的复杂结构和相互作用。

视网膜类器官模型为动物模型提供了可靠的替代方案，与人类健康的相关性越来越大。该技术有潜力应用于毒理学、基因治疗和疾病建模，减少了临床前的需要在活的有机体内研究。此外，创造和成熟的分化细胞系传统在体外内部检测可能需要几个月的时间，而该产品定期批量释放，减少了等待时间。

有关3D视网膜类器官产品的更多信息，请访问产品页面Newcells生物科技网站．