安全
这项挑战的目的是开发一套创新的、可扩展的生物测定法，以取代关键不良结果途径在活的有机体内鱼化学品安全筛选与监管环境风险评估研究。
挑战伙伴与nc3r合作，为成功申请者提供额外资源，以帮助完成挑战。应对这一挑战的合作伙伴是环境食品和食品管理局、卫生和安全执行局以及环境署。
挑战研讨会简报
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第一阶段获得
三个第一阶段奖项颁发给由下列人员领导的项目团队:
- Carlos Barata博士，房地产高级调查机构Científicas (AECSIC)，€98,749.84
- 克里斯特·霍格斯特兰德教授，伦敦国王学院，99999.16英镑
- Kristin Schirmer教授，瑞士联邦水产科学与技术研究所(Eawag)， 99,968英镑
发起了挑战
该挑战由阿斯利康、拜耳和联合利华赞助，并与DEFRA、HSE和环境署合作，旨在针对关键不良结果途径开发一套创新的、可扩展的生物测定方法，以取代化学安全筛查和监管环境风险评估中的体内鱼类研究。
背景
环境风险评估(ERA)评估环境因暴露于一种或多种化学压力源而可能受到影响的可能性，方法是处理特定环境单元暴露于某种化学物质(例如消费者使用或工业过程产生的排放)与该化学物质的固有危害(例如对相关物种造成伤害的可能性)之间的关系。传统上，ERA框架依赖于在活的有机体内测试跨越三个营养水平:单细胞藻类，无脊椎动物(最常见的水蚤)和脊椎动物(鱼类)。制造商在设计新化学品时使用ERA的基础概念，旨在减少潜在的环境影响，但仍需要严格的安全评估以获得监管部门的批准。
在活的有机体内鱼类检测往往是出于监管目的，但对新方法方法(nam)的开发和应用的全球研究努力，广义上定义为任何非动物技术、方法、方法或其组合，旨在提供更完善的化学危害和风险评估信息，并减少对在活的有机体内研究(1、2)．例如，RTgill-W1细胞系试验(3)已获经合组织(OECD TG 249) ISO (ISO 21115:2019)，以预测鱼类的急性毒性。使用化学解读(4)和生物跨物种外推(5)的NAMs也越来越被监管机构接受来取代在活的有机体内研究。但是，这些方法的局限性在于它们依赖于能够证明其相似特性的类似化学品或物种的鉴定以及相关危害数据的存在。因此，这些方法只能用于已知的跨物种高度保守并导致常见不良结果的途径。
有必要制定基于nams的创新检测战略，以全面评估化学品对鱼类的风险和影响，并在安全评估中取代它们的使用。这些方法将需要:
- 了解对其生长、繁殖和生存至关重要的毒理学关注的具体目标和途径。
- 识别暴露的生物标记物，能够作为这些不良影响的早期报告者。
AOPs框架整理了与风险评估相关的组织生物学水平上的直接分子启动事件和不良结果之间的联系的现有知识。AOPs的使用可以通过识别物种和端点选择、加强交叉化学外推和支持混合效应的预测来改进毒性测试。AOP还可以促进使用分子或生化端点(生物标志物)来预测化学对个体和种群的影响(6)。在寻找合适的、数据丰富的化学或生物类似物可能不可行的情况下，将AOP方法与新型生物测定方法的开发结合使用来查询生物标志物，可以填补数据空白，并扩大NAMs在ERA中的使用。
所面临的挑战
该挑战旨在开发一套可扩展的生物测定方法，以便对相关鱼类的不良后果进行可靠的化学筛选和风险评估，并将其标准化，并在未来被全球监管框架所接受。这些分析所产生的信息与理解鱼类内部动力学(TK)的化合物动力学(TD)的能力(7)、反向剂量计算和定量的使用相结合在体外来在活的有机体内外推(qIVIVE)模型将允许优化的环境保护，而不需要进一步的动物试验。
表中列出了范围内的相关路径示例1而且2(作用域中的路径不限于此列表)。这项技术的发展将代表着在使用基于nam的环境保护方面向前迈出的重要一步，同时最大限度地发挥在开发管道早期设计更安全化学品的潜力。
个体层面的不良结果 |
作用方式 |
鱼鳔的通货膨胀 |
甲状腺的信号 |
渗透调节 |
雌激素信号 |
侧线障碍 |
雌激素信号 |
嗅玫瑰 |
雌激素信号 |
鳍再生 |
雌激素信号 |
卵母细胞成熟 |
孕酮 |
个体层面的不良结果 |
作用方式 |
卵黄形成 |
雌激素信号 |
雌激素信号 |
11 keto-testosterone酶 |
精子质量差 |
抑制雄激素的合成 |
E2水平降低/ VTG合成降低 |
芳香化酶 |
卵母细胞成熟 |
孕酮 |
3 rs的好处
2015年至2017年期间，欧盟对鱼类进行了约130万项检测(英国为19万项)，其中相当一部分是为了支持监管安全要求(8)。例如，用于鱼类慢性毒性的最常用生物测定法——鱼类早期生命阶段试验(经合组织210年)——需要从一个推荐的鱼种中至少获得480条鱼，例如斑马鱼，不包括种鱼和用于寻找剂量范围的动物。早期生命阶段试验评估致死和亚致死影响，包括死亡率、异常行为和形态，大多数这些试验是在中等程度上进行的(例如，可能对所用动物造成短期的中度疼痛、痛苦或痛苦)。剂量范围研究是在最严重的情况下进行的，有很大的死亡风险，动物可能会经历严重的疼痛、痛苦和痛苦。
经过验证的很少在体外在监管框架内已被接受的化验，特别是那些解决潜在的长期亚致命影响的化验。识别、开发和验证能够检测因鱼类接触化学物质而造成的潜在损伤的新生物测定方法，将代表着在不需要依赖脊椎动物测试的情况下进行精细ERA能力的飞跃。
这项挑战的完成将提供一个可靠的、广泛使用的基于nam的平台，以解决鱼类中的化学品安全问题。在短期内，这将导致数量的减少在活的有机体内为安全目的而进行的鱼类研究在候选的早期筛选阶段和年龄测定阶段。从长远来看，随着人们对NAMs有效性和可靠性的接受程度的提高，将有机会完全取代它在活的有机体内为规范目的进行动物研究。
参考文献
ICCVAM(2018)。建立评估美国化学品和医疗产品安全性新方法的战略路线图。国家毒理学项目，国家环境卫生研究所。［在线-已于2021年4月6日访问]。doi.org/10.22427/NTP-ICCVAM-ROADMAP2018
Richard AM等人(2016)。ToxCast化学景观:为21世纪毒理学铺平道路。毒理学中的化学研究。29日:1225 - 1251。doi.org/10.1021/acs.chemrestox.6b00135
Tanneberger K等人(2013)。利用鱼鳃细胞系毒性试验预测鱼的急性毒性。环境科学与技术47:111 -111。doi.org/10.1021/es303505z
ECHA(2017)。跨界评核架构[在线-已于2021年4月6日访问]。https://doi.org/10.2823/619212
Rivetti C等人(2020)。展望不久的未来:弥合人类健康与环境之间的鸿沟。为了解化学品安全评估的跨物种机制制定综合策略。体外毒理学62:104692。doi.org/10.1016/j.tiv.2019.104692
Ankely GT等(2010)不良结局途径:支持生态毒理学研究和风险评估的概念框架。环境毒理学与化学，29,730-741。doi.org/10.1002/etc.34
margitta - casaluci L等人(2016)。体内暴露动态驱动合成糖皮质激素在鱼体内的不良结果途径。科学报告6:21978。doi.org/10.1038/srep21978
委员会提交给欧洲议会的报告和理事会2019年关于2015-2017年欧盟成员国用于科学目的使用动物的统计数据的报告。COM/2020/16决赛。［在线-已于2021年4月23日访问]。https://op.europa.eu/s/pjVH
充满挑战的信息
评估信息
审查小组成员
| 的名字 | 机构 |
|---|---|
| Martino Picardo博士(主席) | 独立的 |
| 布鲁诺•坎波斯博士(发起人) | 联合利华 |
| 克劳迪娅Rivetti博士(发起人) | 联合利华 |
| 斯图尔特博士欧文(发起人) | 阿斯利康 |
| 马丁博士空白(发起人) | 拜耳 |
| 尼娜博士标志(发起人) | 拜耳 |
| 托拜厄斯博士Pamminger(发起人) | 拜耳 |
| 米歇尔·布卢尔博士 | 格拉斯哥大学 |
| 教授Michael Capaldi | 纽卡斯尔大学 |
| 博士Elke Eilebrecht | 夫琅和费分子生物学与应用生态学研究所 |
| 彼得教授雷蒙德 | 乌得勒支应用科学大学 |