理清
这项挑战的目的是开发一种生理相关的人类干细胞来源的神经元分析方法，以预测针对阿尔茨海默病tau蛋白的新化学实体和生物制剂的疗效和意想不到的药理作用。
为了解决这一挑战，由伦敦大学学院Selina Wray博士领导的获奖团队对ipsc神经元进行了改造，并将其培养在微流体装置中，用于研究神经元连接和突触连接腔间蛋白质病变的扩散。
出版
Karikari TKet al。(2019)。不同Tau品系的不同构象、聚集和细胞内化。细胞神经科学前沿13:296。doi: 10.3389 / fncel.2019.00296
这项工作是通过第一阶段奖金资助的。
出版
里奇L等．(2018)。toll样受体3的激活通过TRIF信号在未成熟的大鼠和人神经元中损害兴奋性和突触活性。神经药理学135年,1 - 10。doi: 10.1016 / j.neuropharm.2018.02.025．
挑战完成
Selina Wray博士领导的UnTangle CRACK IT Challenge已经成功完成，该团队适应ipsc神经元，并在微流体设备中培养它们，用于研究神经元连接和蛋白质病理在突触连接室之间的扩散。
邀请演讲者
Selina Wray博士是EuroTau会议(法国里尔)的受邀演讲者。
会议演讲
化学和生命科学小型化系统(都柏林，爱尔兰)
芯片上的痴呆:监测患者源性人类神经元的突触功能障碍。
出版
Arber C, Lovejoy C和Wray S(2017)。阿尔茨海默病的干细胞模型:进展和挑战。阿尔茨海默症的研究和治疗9(1): 42。doi: 10.1186 / s13195 - 017 - 0268 - 4。
邀请演讲者
英国阿尔茨海默病研究2017年年会(英国阿伯丁)
会议演讲
2017年阿尔茨海默病和帕金森病大会(奥地利维也纳)
AD和FTD的iPSC神经元中Tau蛋白的磷酸化和剪接。
邀请演讲者
Selina Wray博士是苏格兰TSE网络年度研讨会(英国爱丁堡)的受邀演讲者。
神经退行性变与3Rs模型，机制与资源。
会议演讲
化学和生命科学小型化系统(都柏林，爱尔兰)
芯片上的痴呆:监测患者源性人类神经元的突触功能障碍。
公众参与
格雷厄姆·罗伯逊博士在斯特拉斯克莱德大学的图像研究会上发表演讲
出版
Sposito T等．(2015)。MAPT中10 + 16剪接位点突变的额颞叶痴呆患者的干细胞源性神经元中tau剪接的发育调控被打乱。哼摩尔麝猫24(18): 5260 - 9。doi: 10.1093 /物流/ ddv246．
出版
雷年代et al。(2015)。在MAPT突变的额颞叶痴呆中，较高的线粒体膜电位诱导ROS的产生。生物物理期刊上。doi: 10.1016 / j.bpj.2014.11.3324．
会议演讲
化学和生命科学小型化系统(圣安东尼奥，美国)
人类tau突变神经元的微流体平台。
第二阶段获得
由伦敦大学学院Selina Wray博士领导的团队获得了898,416英镑的奖金来完成这个项目:“解开tau病:基于微流体的人类tau突变神经元药物筛选平台”。
NC3Rs博客
共同努力攻克痴呆症。
第一阶段获得
四项第一阶段大奖颁发给由下列人员领导的项目团队:
- 埃里克·希尔博士，阿斯顿大学，95,453英镑。
- Maria Grazia Spillantini教授，剑桥大学，66,898英镑。
- Selina Wray博士，伦敦大学学院，99,956英镑。
- 克里斯托弗·沃德博士，曼彻斯特大学，81956英镑。
发起了挑战
由英国阿尔茨海默氏病研究中心、礼来和Janssen赞助的UnTangle挑战旨在开发一种生理相关的人类干细胞来源的神经元分析方法，以预测针对阿尔茨海默氏病tau蛋白的新化学实体和生物制剂的疗效和意想不到的药理作用。
背景
阿尔茨海默病最活跃的研究领域之一集中在形成经典神经纤维缠结的tau蛋白上。由过度磷酸化的丝状tau蛋白组成的异常细胞内包涵体不仅是阿尔茨海默病的神经病理标志，也是进展性核上麻痹和其他散发性神经退行性疾病的关键病理物种，这些疾病被统称为tau病。
tau基因微管相关蛋白tau (MAPT)的致病性突变可导致家族性神经退行性牛皮病，这一发现提供了令人信服的证据，证明tau功能障碍足以导致神经退行性牛皮病。许多最近的在活的有机体内研究表明，tau蛋白聚集物具有“类似朊病毒”的特性，这不仅允许它们传播或播撒进一步的tau蛋白聚集物，还可以传播到邻近的细胞或功能连接的大脑区域。这一过程被称为“tau蛋白增殖”，并可能解释阿尔茨海默病患者大脑中tau蛋白病理的定型进展。
在动物模型中研究tau蛋白病理的发展和传播需要大量的研究，费时且昂贵。通常，已确定的机制和/或潜在药物靶点不会转化为人类。
3 rs的好处
为了获得所需的基因型，大型制药公司每年使用数千只转基因小鼠，并配备额外的育种动物。与tau基因转基因相关的具体挑战有:
表型的变化。小鼠经常用候选药物进行慢性治疗，以测试其疾病改变作用。每个治疗部门需要大量的动物以确保明确的结果。例如，礼来公司已经注意到表达突变人tau蛋白(JNPL3)的小鼠存在广泛的表型变异性，导致药物研究中每个治疗组需要n=25只动物。
tau蛋白表达水平的变异性。一些转基因系表达不同水平的tau蛋白和/或只有特定部分的小鼠适合药物测试(例如，只有25%的tg4510小鼠是双基因)。
因此，需要大规模的繁殖计划来为每项研究产生足够数量的小鼠。以人类细胞为基础的试验将减少用于研究tau蛋白病理的转基因动物的数量，并提高该领域新疗法的研究和开发。
第一阶段的赢家
项目团队由:
- 埃里克·希尔博士，阿斯顿大学，95,453英镑。
- Maria Grazia Spillantini教授，剑桥大学，66,898英镑。
- Selina Wray博士，伦敦大学学院，99,956英镑。
- 克里斯托弗·沃德博士，曼彻斯特大学，81956英镑。
第二阶段的赢家
项目团队负责人:
Selina Wray博士，伦敦大学学院,£898416。
充满挑战的信息
Selina Wray博士(伦敦大学学院)领导的一个多学科团队在微流体装置中培养了携带tau基因突变和等基因对照的人类诱导多能干细胞来源神经元(hipsc神经元)，以研究神经元连接和tau病变在突触连接室之间的扩散。这提供了一个与人体相关的tau病模型，减少了用于研究tau病病理和新疗法开发中药物筛选的动物数量。
hipsc神经元被植入微流体器件的环境隔离室中。在微流控装置中培养的hipsc神经元形成活跃的突触连接网络，利用外源性tau纤维种子可以检测tau在连接室之间的吸收和扩散。
研究小组证明，在长期培养(365天)后，对照神经元表达成人中枢神经系统中看到的所有6种tau蛋白异构体，tau蛋白突变的神经元显示tau蛋白剪接失调(Spositoet al。,2015年）.
该团队已经开发出直接在微流体装置中低温保存人类hipsc衍生的神经元前体的方法，对细胞活力或神经元功能的影响有限。这为产品开发提供了机会，使潜在客户能够购买含有神经元的微流体套件，这些设备可以复活、培养到成熟，并用于研究突触连接和蛋白质病理的扩散。该团队目前正在探索在商业化之前支持该模型进一步开发的选项。
有关该型号的进一步信息，请联系塞琳娜博士雷
