解开
这项挑战的目的是开发一种与生理相关的人类干细胞衍生的神经元测定，以预测新化学实体和靶向tau在阿尔茨海默氏病中的新化学实体和生物制剂的功效和意外的药理作用。
为了解决这一挑战，由伦敦大学学院的Selina Wray博士领导的奖项团队已经适应了IPSC-神经元并在微流体设备中进行了培养，以研究神经元连接性和突触连接的Chambers之间蛋白质病理学的传播。
出版物
Karikari TK等。（2019）。不同tau菌株的不同构象，聚集和细胞内在化。细胞神经科学领域13：296。doi：10.3389/fncel.2019.00296
这项工作是通过第一阶段奖项资助的。
出版物
里奇等。（2018）。Toll样受体3激活通过未成熟大鼠和人类神经元中的TRIF信号传导损害兴奋性和突触活性。神经药理135，1-10。doi：10.1016/j.neuropharm.2018.02.025。
挑战完成
由Selina Wray博士领导的挑战的无障碍裂缝已成功完成，团队对IPSC神经元进行了调整，并在微流体设备中培养了它们，以研究神经元连通性和突触连接室之间蛋白质病理的扩散。
邀请发言人
塞琳娜·雷（Selina Wray）博士是欧罗托（Eurotau）会议（法国里尔）的邀请发言人
会议演讲
化学和生命科学的小型化系统（爱尔兰都柏林）
芯片上的痴呆：监测患者衍生的人神经元的突触功能障碍。
出版物
Arber C，Lovejoy C和Wray S（2017）。阿尔茨海默氏病的干细胞模型：进步和挑战。阿尔茨海默氏症研究与治疗9（1）：42。doi：10.1186/s13195-017-0268-4。
邀请发言人
阿尔茨海默氏症研究英国2017年会议（英国阿伯丁）
会议演讲
阿尔茨海默氏症和帕金森氏病大会2017年（奥地利维也纳）
来自AD和FTD的IPSC神经元中的Tau磷酸化和剪接。
邀请发言人
Selina Wray博士是苏格兰TSE网络年度研讨会（英国爱丁堡）的受邀演讲者
神经变性和3RS模型，机制和资源。
会议演讲
化学和生命科学的小型化系统（爱尔兰都柏林）
芯片上的痴呆：监测患者衍生的人神经元的突触功能障碍。
公众参与
格雷厄姆·罗伯逊（Graham Robertson）博士在Strathclyde大学的研究图像上发表了演讲
出版物
Sposito t等。（2015）。tau剪接的发育调节在MAPT中具有10 + 16个剪接位点突变的额颞痴呆患者的干细胞衍生神经元中被破坏。嗡嗡声摩尔遗传学24（18）：5260-9。doi：10.1093/hmg/ddv246。
出版物
wray s等。（2015）。较高的线粒体膜电势可诱导ROS的产生，并以MAPT突变熟悉的额颞痴呆形式。生物物理杂志。doi：10.1016/j.bpj.2014.11.3324。
会议演讲
化学和生命科学的小型化系统（美国圣安东尼奥）
人tau突变神经元的微流体平台。
授予第二阶段
由伦敦大学学院的Selina Wray博士领导的团队已获得898,416英镑的奖励，以交付该项目：解开的Tauopathies：基于微流体的人类TAU突变神经元的药物筛查平台。
NC3RS博客文章
共同努力破裂痴呆症。
授予第一阶段
为领导的项目团队颁发了四个阶段奖项：
- 阿斯顿大学埃里克·希尔（Eric Hill）博士，95,453英镑。
- 玛丽亚·格拉齐亚·斯利蓬尼（Maria Grazia Spillantini）教授，剑桥大学，66,898英镑。
- 伦敦大学学院的Selina Wray博士，99,956英镑。
- 克里斯托弗·沃德（Christopher Ward）博士，曼彻斯特大学，81,956英镑。
挑战推出
《无障碍挑战》由阿尔茨海默氏症研究英国莉莉（Lilly）和詹森（Janssen）赞助，旨在开发一种与生理学相关的人类干细胞衍生的神经元测定，以预测针对阿尔茨海默氏病中TAU的新化学实体和生物学对新化学实体和生物学的意外药理作用。
背景
对阿尔茨海默氏病的研究最活跃的领域之一是构成经典神经原纤维缠结的tau蛋白。由过度磷酸化的丝状tau组成的异常细胞内夹杂物不仅是阿尔茨海默氏病的神经病理学标志，而且还是进行性性核上麻痹和其他零星神经退行性疾病中的关键病理物种，它们已被统一称为tauopathies。
TAU基因微管相关蛋白TAU（MAPT）中的致病突变会引起家族性神经退行性陶氏病的发现提供了令人信服的证据，表明TAU功能障碍足以引起神经变性。最近的许多体内研究表明，tau聚集体具有“ prion样”的特性，不仅可以传输或种子进一步tau聚集，而且还传播到相邻细胞或功能连接的大脑区域。该过程被称为“ tau繁殖”，可以解释阿尔茨海默氏病患者大脑中tau病理学的刻板印象进展。
研究动物模型中TAU病理学的发展和传播需要大量耗时且昂贵。通常，鉴定出的机制和/或潜在的药物靶标不会转化为人类。
3RS福利
大型制药公司每年使用数千只转基因小鼠，并具有其他育种动物，以获得所需的基因型。与Tau转基因有关的具体挑战：
表型变异性。小鼠经常使用候选药物进行长期治疗，以测试修改疾病的作用。每个治疗臂都需要大量动物，以确保清晰的结果。例如，礼来（Lilly）注意到表达突变体tau（JNPL3）的小鼠的广泛表型变异性，导致药物研究需要每个治疗臂n = 25只动物。
tau表达水平的差异。一些转基因线表达不同水平的tau和/或一定部分的小鼠适合药物测试（例如，只有25％的TG4510小鼠是bigenic的）。
因此，需要大型育种计划来为每项研究生成足够数量的小鼠。基于人类细胞的测定方法将减少用于研究tau病理学的转基因动物的数量，并改善该领域的新疗法的研究和开发。
第1阶段的获胜者
项目团队领导：
- 阿斯顿大学埃里克·希尔（Eric Hill）博士，95,453英镑。
- 玛丽亚·格拉齐亚·斯利蓬尼（Maria Grazia Spillantini）教授，剑桥大学，66,898英镑。
- 伦敦大学学院的Selina Wray博士，99,956英镑。
- 克里斯托弗·沃德（Christopher Ward）博士，曼彻斯特大学，81,956英镑。
第二阶段获胜者
项目团队领导：
伦敦大学学院Selina Wray博士，898,416英镑。
完整的挑战信息
由Selina Wray博士（伦敦大学学院）领导的一支多学科团队，在tau基因和同基因控制中携带突变的人类诱导的多能干细胞衍生神经元（HIPSC-神经元），在微流体设备中培养，以研究神经元连接性，并研究传播和传播。突触连接室之间的tau病理。这提供了一种与人为疾病的与人相关的模型，可减少用于研究tau病理学和用于筛查药物筛查的动物数量。
HIPSC-神经元被种植在微流体设备中的环保腔中。在微流体设备中培养的HIPSC-神经元形成了主动突触连接的网络，并且可以使用外源性Tau原纤维种子检测到连接腔之间的Tau的吸收和扩散。
该小组表明，在长期培养（365天）之后，对照神经元表达在成年人类中枢神经系统中看到的所有六个TAU同工型，而在Tau中突变的神经元表现出失调的TAU剪接（Sposito等。，2015年）。
该团队开发了直接在微流体设备内直接在人体HIPSC衍生的神经元前体的冷冻水平的方法，对细胞活力或神经元功能的影响有限。这为产品开发提供了机会，使潜在客户能够使用准备好的神经元在设备中播放的神经元购买微流体套件，该设备可以恢复，培养直至成熟，并用于连接研究突触和蛋白质病理的传播。该团队目前正在探索在商业化之前支持该模型进一步开发的选项。
有关模型的更多信息，请联系Selina Wray博士
欧洲诱导的干细胞银行（ebisc）
质量保证了人类诱导的多能干细胞（HIPSC）线条中携带突变（MAPT）的突变线的质量可供研究界，制药行业和其他组织通过中央存储库 - 欧洲诱导的干细胞银行（ebisc）使用。
这些细胞系产生的神经元为研究tau病理学和新型治疗剂的药物筛查提供了与人相关的模型，从而减少了对动物模型的依赖。
总共将13条线沉积给SIGI001-A-1至SIGI001-A-13。
