纽卡斯尔大学的神经信息学实验室已经开发了顶点，这是一种哺乳动物脑组织的计算模型，可以重现在大脑中观察到的记录模式体外组织。使用顶点可以研究刺激对不同皮层层活动的影响。刺激可以是电的、磁的、光遗传的，也可以是超声波。药理学干预导致离子通道性质的变化，也可以在建模框架中进行模拟。该模型通过与实验记录的比较验证，可以取代医疗设备开发或药理药物发现早期阶段的一些动物使用。寻求在各种脑部疾病和/或药物开发的安全性和有效性方面具有专业知识的工业和学术合作者，以探索和扩展模型的功能。
全球越来越多的人认识到计算模型对药物发现和生物医学设备开发的潜在影响(Viceconti等, 2016;Kovatchev等, 2009)。目前的神经系统模型范围从10亿个神经元的大规模模拟，如与人脑计划相关的三角帆系统，到更详细的单个神经元或小群神经元模型。然而，这些模型要么不产生可以通过实验测量的信号类型(局部场势)，而是专注于再现神经元的活动模式(峰值行为)，要么它们不代表神经元的解剖和生理特性体外或在体外脑组织模型。
基于有关神经元连接和形态以及大脑区域层结构的文献和在线信息，开发脑组织的计算机模型是一项主要工作，以前主要集中在啮齿动物(小鼠)大脑和单个神经元和小电路的详细建模上。顶点模拟器已经被开发成在单个神经元水平上包含更少的细节，但允许在包括大鼠、雪貂和恒河猴在内的物种的皮层组织水平上快速模拟包含100,000个神经元的活动。此外，Vertex软件允许用户在三维组织模拟的任意点测量局部场电位，由放置在组织内的电极记录。通过这种方式，顶点计算机模型的记录可以直接与实验记录进行比较体外大脑组织。此外，该模型还可以扩展到预测在活的有机体内皮层表面顶部的记录(皮质电图)或非侵入性脑电图记录(EEG)。
引用:
- 科瓦切夫BP，布雷顿M，曼CD，et al。(2009)。在网上临床前试验:1型糖尿病闭环控制的概念证明。糖尿病科学与技术杂志但不心浮气躁;年龄3(1):。doi: 10.1177 / 193229680900300106。
- 李文华，李文华，李文华(2016)。在网上临床试验:计算机模拟如何改变生物医学产业。研究与技术发展路线图。布鲁塞尔:阿维森纳财团。阿维森纳财团，布鲁塞尔3(2): 37-46。2349 - 3259. - ijct20161408 doi: 10.18203 /。
研究人员正在寻找在各种脑部疾病、不同动物物种和脑组织方面具有专业知识的合作者，以测试该模型的覆盖范围。制药和生物技术公司也在寻求联盟，以探索计算模型在提高针对大脑疾病的药物开发的安全性和效率方面的效用。
合作伙伴关系将帮助我们确定需求未得到满足的领域，以及如何调整该解决方案的规范以满足这些需求。解决方案提供商将向任何商业机构、制药公司或医疗设备公司提供他们的专业知识和软件，以使用计算平台进行探索性实验或测试其干预措施的功能效果。
2016年，英国在动物身上进行了超过20万项实验，包括小鼠、大鼠、雪貂和灵长类动物(所有可以使用Vertex建模的物种)，以研究神经系统(内政部，2017年)。很难准确地确定这些动物中有多少被用于可以采用顶点模型的研究，但从文献搜索中可以清楚地看到体外脑切片记录在神经生物学中起着重要作用。在一些研究中，多达34只动物被用来获得脑组织(Rohanet al。,2015)。相反，使用Vertex作为预筛选潜在化合物的预测工具，可以在减少动物使用和改善药物转化为临床方面发挥重要作用。
在动物实验中显示出潜力并取得临床试验进展的药物中，只有不到10%获得了人类使用许可(Manoliset al .,2013);脑部疾病的比例甚至更低。如果只有一半后来失败的化合物可以使用Vertex模拟器更早地识别出来，并在脊椎动物测试之前去除，那么需要动物和/或初级组织的实验数量将大大减少。
引用:
- 内政部(2017)。英国《活体动物科学程序年度统计》，2016年。
- Manolis E, Rohou S, Hemmings R，et al。(2013)。建模和仿真在药品开发和注册中的作用:来自EFPIA/EMA建模和仿真研讨会的输出。CPT:药物计量学和系统药理学2 (2): e31。doi: 10.1038 / psp.2013.7。
- Rohan J, Carhuatanta K, McInturf S，et al。(2015)。体内脑刺激调节海马可塑性。神经科学杂志35(37): 12824 - 12832。doi: 10.1523 / jneurosci.2376 - 15.2015。
Vertex提供了一个新颖的模拟平台和研究工具，通过模拟单个神经元类型(spike train)的行为或群体水平(局部场电位)的影响，来估计干预(电、磁、超声、药物)对大脑组织的影响。该模型既包括突触可塑性引起的即时效应，也包括长期效应。该模型可适用于不同物种(大鼠、小鼠、人类)或不同类型的脑组织(如海马、视网膜、皮层)。然而，由于有关连通性的信息有限，人类模型目前受到更多限制。物种特定版本的顶点组织模型已被证明，以重现体外两种猕猴皮层组织的行为(Tomsett等.， 2015)和电刺激的效果体外雪貂脑组织(Frohlich & McCormick, 2010)。将该模型应用于药物发现可能会减少药物开发管道后期的失败，因为可以在基于灵长类动物大脑(恒河猴)的系统中测试对脑组织的影响，比目前的啮齿动物模型更接近人类(Vallender & Miller, 2013)。事实上，与其他器官相比，CNS药物在人类临床阶段的失败率最高(34%)，而在临床前动物阶段的失败率为7%，低于其他器官(Cook等, 2014)。如果需要这种程度的细节，也可以很容易地在模型中包括基因调节电路。
图1。脑组织模拟的参数和工作流程可记录跨层的局部场电位(上，显示伽玛范围内的功率)和跨时间的神经元活动峰值(下)。
Vertex提供了一种可能性，可以测试哪些干预措施具有最大的效果，同时减少多种物种(大鼠、小鼠、雪貂、灵长类动物和人类)大脑模型中不必要的副作用。这样，只有最有希望的干预措施才能进行监管要求的动物研究;减少制药公司的药物开发成本和早期动物实验的数量。此外，计算模型可能会为以后的动物实验指明最适合的物种。
该系统还可用于医疗设备公司测试脑刺激设备的效果，例如，在开始动物模型试验之前，使用光遗传学或电进行植入式设备。通过这种方式，成本和上市时间都将减少。研究人员预计，有关设备安全性的计算机模拟将成为监管过程的一部分，因此该平台可能是遵守英国和国外监管机构的一个组成部分。
引用:
- 库克D，布朗D，亚历山大R，et al。(2014)。从阿斯利康(AstraZeneca)药物管道的命运中学到的教训:一个五维框架。Nat Rev药物发现13: 419 - 431。doi: 10.1038 / nrd4309。
- Frohlich F. & Mccormick DA(2010)。内源性电场可能指导新皮层网络活动。神经元67(1): 129 - 43。doi: 10.1016 / j.neuron.2010.06.005。
- Tomsett RJ, Ainsworth M, Thiele A，et al。(2015)。细胞外电位虚拟电极记录工具(VERTEX):比较模拟和生物哺乳动物皮层组织的多电极记录。大脑结构。功能220(4): 2333 - 2353。doi: 10.1007 / s00429 - 014 - 0793 - x。
- Vallender EJ， & Miller GM(2013)。基因组时代的非人灵长类动物模型:范式转变。ILAR J54: 154 - 165。doi: 10.1093 / ilar / ilt044。
