虚拟的第二个物种
这项挑战的目的是应用先进的计算和数学建模方法,开发一套虚拟狗的组织和器官,以模拟新化学实体(NCEs)的毒理学端点。
这是一个三阶段的挑战,第三阶段的奖励给成功交付第二阶段的第二阶段的获胜者。
挑战伙伴与nc3r合作,为成功申请者提供额外资源,以帮助完成挑战。本次挑战的合作伙伴是:eTransafe -创新药物倡议(IMI)和Simomics有限公司。
挑战研讨会简报
查看挑战简报网络研讨会,了解更多关于这项挑战的信息。
第一阶段获得
其中一个第一阶段奖颁发给由下列人员领导的团队:
Stephan Schaller博士,esqLABS GmbH, 99,600英镑。
发起了挑战
由拜耳公司、礼来公司、基因泰克公司、吉利德科学公司、葛兰素史克、默克医疗保健公司和罗氏公司赞助,并与eTransafe IMI和Simomics Litd合作。,该挑战旨在应用先进的计算和数学建模方法,开发一套虚拟狗的组织和器官,以模拟新化学实体(NCEs)的毒理学端点。
背景
制药工业中的毒理学
动物被用于非临床研究,以评估药物在首次对人体使用之前的疗效和潜在毒性作用,以及随后的临床研究。安全性研究的目的是确定毒性的靶器官,评估潜在影响的可逆性,并评估暴露-反应关系。产生的数据告知安全的人体起始剂量和临床监测。虽然首次在人体进行的研究通常被认为是非常安全的,但并不是所有相关的人类毒性都在动物研究中被确认(1)。
自从这些监管要求到位以来,研究和开发领域已经发生了很大的变化在体外而且在网上除了该标准外,还可用于评估安全性的技术在活的有机体内的方法。已经探索了在毒理学研究中改进和减少动物使用的机会(4),并在指南测试要求中加入了一些灵活性,例如,对于指示急性/短期使用或有生命危险的适应症的药物,不需要进行慢性毒性研究。随着新兴技术的发展,现在有机会考虑在发展NCEs中使用的动物模型的相关性。
支持在毒理学中使用单一啮齿类动物的数学建模和计算方法
由nc3rs领导的联盟包括30家制药公司和来自英国的监管机构,欧洲和北美发现,在目前法规(5)所允许的范围内,有机会只使用单一物种进行慢性毒性研究(13(亚慢性)周到26或39(慢性)周)。该研究对数据进行了回顾性评估,并需要额外的证据来前瞻性地确定单一物种慢性毒性方法可能适用或不适用。对于小分子药物等NCEs,在获得对慢性研究结果预测的令人信服的证据,并随后改变国际监管指南之前,这些机会可能不会被广泛采用。
制药工业正在利用与人类相关的进展在体外科学和数学建模,数据查询和分析,以改进用于评估新药安全性的方法。美国的一些组织,如国家毒理学计划和食品和药物管理局(6,7)已经概述了支持这些具有革命性药物开发潜力的新方法(NAMs)开发的承诺。在机器学习的推动下,数学和计算建模方面的进步有望彻底改变日常生活的许多方面(8,9),并且有一个强大的研究基础利用这些能力来推进药物的发现和开发。整合非临床研究的数据在网上最大化获取知识的工具有可能改善候选分子的安全性评估,并加快药物开发过程,带来显著的成本效益,减少动物使用和药物损耗。例如,在药物研发过程中,定量构效关系(qsar)被广泛应用于先导候选药物的选择和优化过程中物理化学性质的预测。qsar也被广泛应用于毒理学,当与解读和先进的机器学习技术相结合时,它们将成为越来越强大的工具,有可能为复杂的生物模型参数化提供关键的构建模块(10)。然而,qsar受限于对化学空间及其验证范围(适用领域)的充分了解的要求,虽然在根据其与历史数据的化学相似性筛选新化合物方面有用,但它们还不能完全满足监管的非临床试验要求。
其他建模方法包括PK和药效学(PD)综合建模,旨在更好地描述药物暴露和反应关系。通过构建从亚细胞到器官系统级别甚至跨种群的生物复杂性层,这些模型可以进一步扩展为多尺度模型。在创建预测模型时,需要考虑到生物数据集的固有变化和通常不完整,经典的建模方法可能受到这些数据集的限制。机器学习可以提高模型处理大型复杂数据集的能力,当与可用的大量非临床数据和现有的生理模型相结合时,有可能推动预测毒理学的逐步改变(11)。一些机器学习算法随着时间的推移学习和改进的能力,以及在重叠区域有足够覆盖的情况下解决数据差距的潜力,进一步提高了它们潜在的预测性和准确性。在预测毒理学模型方面的进展包括使用神经网络方法建模人体器官毒性,以及使用新预测模型的多物种急性毒性终点(12,13)。此外,基于代理的动态信号网络形态测量模型,参数由在体外人类分子和细胞目标的数据,可以表示紧急行为,并作为在网上化学筛选平台(14,15)。在定量系统毒理学框架内,结合机器学习、基于代理的、PK/PD和细胞或组织系统模型的多尺度数学模型也提供了表示虚拟环境中器官之间相互作用的机会(15,16)。随着全球生物模拟市场预计到2028年将增长到90亿美元以上(17),在评估新药安全性方面,有强大的动力加速这些模型的开发和准确性。
现在有可能应用高级技术在网上支持建立更强大证据基础的工具和方法,以促进在不增加对人类风险的情况下转向使用单一(啮齿动物)物种。利用大量的历史和当代狗的研究数据,一个虚拟模型可以用于评估狗的潜在目标器官毒性。其他非啮齿类动物,如非人类灵长类动物(NHPs)和迷你猪,也是用于小分子测试的常见非啮齿类动物。然而,狗用于小分子开发的历史已经在文献和研究报告中产生了可利用的大量数据。未来有可能将该模型扩展到开发其他虚拟非啮齿动物物种,以及开发其他药物模式。
评估潜在毒性的虚拟人可能是开发的理想模型,然而,这可能是一个太大的转化步骤(从啮齿动物直接到人类,没有某种程度的非啮齿动物数据),无法被临床医生和监管机构接受。与用于预测长期犬类研究结果的模型相比,预测人类影响的模型的验证也要困难得多(在这种情况下,也可能通过对犬类和/或大鼠进行短期给药研究来验证预测)。毒理学研究中使用的狗在基因上比人类更少异质,为建模目的提供了更适合的数据。
所面临的挑战
这项挑战旨在开发一个模型或一套模型,最终在6到9个月(慢性)毒理学研究中取代使用狗。委员会欢迎旨在用全系统办法处理这一问题的建议。然而,公认的是,早期和中期的目标可能集中于开发一个模型,该模型可以识别一系列已知的狗的关键靶器官的潜在毒性风险,或已记录为可能的人类风险指标。
该模型的目标是确定长期给药可能对狗产生的毒性,但它也可以在发现早期用于筛查狗的潜在“表演中断”毒性,并集中调查关注的目标器官(使用其他在体外而且在网上模型),然后进行动物试验。在慢性毒性测试中更换狗需要大量的验证以获得监管机构的认可,可能会有一段时间,该模型的结果将与当前监管机构的测试要求并行运行。通过本次挑战开发的模型将有助于NAMs不断增长的证据基础和能力,为评估毒性和减少对动物的依赖提供强有力的预测方法。
如有需要,将提供啮齿动物数据以支持模型开发。犬类数据通常与啮齿动物数据一起评估小分子安全计划,模型与相关啮齿动物数据的预测性是开发模型时的一个重要因素。
3 rs的好处
在2020年的英国,重复剂量毒性的实验程序[1]在美国,10,670个实验对象是老鼠,27,432个实验对象是大鼠,2,082个实验对象是狗,1,142个实验对象是非人类灵长类动物。
犬慢性毒理学研究的典型设计是连续6到9个月每天给动物注射剂量,具体取决于提交和审查数据的地区(分别为欧洲或美国/日本(18))。通常包括四个主要测试组(对照组和三个剂量水平),每组3或4只雄性和雌性动物,加上其他组来评估从任何影响的恢复(通常限制在对照组和高剂量,每组使用两只雄性和雌性动物),导致每次慢性毒性研究通常使用40只狗,每个动物在特定时间内进行临床评估和重复采血。
行业利益
一项典型的慢性毒性研究的成本通常超过50万英镑,这还不包括与化合物生产和质量认证、配方方法支持和数据审查相关的额外成本。如果可以用一种建模工具来代替这项研究,就会为工业界节省大量的成本和时间,并有可能产生信息更丰富的数据。
由于开发新药所需的时间从10年到15年不等,NAMs的进展如在网上模型具有提供改进的决策工具的潜力,并具有更好的机制理解,从而加快药物的发现和开发。
挑战的合作伙伴
eTRANSAFE
在过去的十年中,合作行业项目从毒理学和安全评估研究中收集了大量的非临床数据,提供了合作制药公司的研究数据数据库的资源。然后,这些数据库被用于生成预测毒理学建模的新工具(19,20,21)。当前的一个项目-通过整合知识管理(eTRANSAFE)加强转化安全性评估,建立在前一个项目- etox的基础上[2],正在开发一种技术架构,用于非临床和临床数据的数据共享,具有深度数据集成和数据开发功能。这项工作正在创建一个由12家合作制药公司提供的精心设计的SEND(非临床数据交换标准)报告数据库,该数据库除了在之前的eTox项目中生成的报告外,还将其与化学信息学、生物信息学和临床药物安全数据结合起来,以评估将非临床数据转化为人类的预测效果。该项目已经开发了“大鼠虚拟控制组”的潜力(22),它可以减少每个研究中并发控制的需要,而不是将测试数据与历史数据库进行比较。通过eTox和eTransafe收集和整理的丰富数据为该挑战的实施提供了重要的资源,通过该挑战开发的活动将为eTransafe的核心目标增加额外的成果和影响。eTRANSAFE与NC3Rs合作,为成功的挑战赛获胜者提供数据支持。
Simomics
来自Simomics的软件技术帮助支持透明度在网上模型,嵌入到他们的虚拟实验室方法中(23)。他们的核心技术的组件是通过之前的CRACK IT资金开发的,如果需要,Simomics非常希望将这些技术提供给成功的团队,以帮助增加所开发模型的透明度,帮助吸收和接受。
Simomics将根据受奖者的需要,为他们的一些软件工具提供免费的、非商业的许可证(为了本项目的目的),以及合理的技术支持。工具包括:用假设和设计的基本原理来注释软件模型的能力,跟踪模型依赖于关键证据的能力,以及允许创建支持模型和结果的设计和基本原理的论证的绘图工具。这些工具将提供给成功的申请人作为一个选项,以帮助建立他们的模型,但不是必需的。
参考文献
1.Ponzano S.等人(2018)。促进候选新药的安全早期临床研究:欧盟监管的视角。临床药理学治疗103:564-566。https://doi.org/10.1002/cpt.899.
2.蒙蒂塞洛TM。(2017)当前的非临床测试范式使首次人体临床试验能够安全进入:IQ联盟非临床到临床转化数据库。毒理学与应用药理学1;334:100-109。doi: 10.1016 / j.taap.2017.09.006
3.Sanz, F.等人(2017)。共享遗留数据以改进药物安全性评估:eTOX项目。《自然评论药物发现》16(12):811-812。doi.org/10.1038/nrd.2017.177
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13.Jain S.等(2021)利用多任务深度学习方法的共识对多物种急性毒性终点进行大规模建模。化学信息与建模,61(2):653-663。doi: 10.1021 / acs.jcim.0c01164
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16.Ferreira S.等(200)定量系统毒理学建模解决药物开发中的关键安全问题:TransQST联盟的一个焦点。毒理学化学研究 33 (1),7-9。doi: 10.1021 / acs.chemrestox.9b00499
18.2009年6月ICHM3 (R2)。进行人体临床试验的非临床安全性研究和药品上市许可。
19.Steger-Hartmann, T.等人(2017)。“IMI eTOX倡议数据挖掘、解读和预测模型,用于目标评估和早期候选药物评估。”毒理学通讯280:S19-S19。https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2017.07.036
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22.Steger-Hartmann T.等人(2020)。在临床前毒理学检测中引入虚拟对照组的概念。ALTEX 37 (3): 343 - 349doi 10.14573 / / altex.2001311
23.Simomics
[1]在英国,科学实验中使用的动物数量每年由内政部提供。尽管英国的数字具体说明了所使用动物的数量和种类,但它们用于重复剂量毒性的范围比本次挑战所描述的更广。
[2]整合生物信息学和化学信息学方法,开发专家系统,允许在网上毒性的预测。
充满挑战的信息
评估信息
审查小组成员
的名字 | 机构 |
---|---|
伊恩金柏教授(椅子) |
曼彻斯特大学 |
大卫·欧·克拉克博士(发起人) | 礼来公司 |
马克Cafagna博士(发起人) |
礼来公司 |
奥拉夫Doehr博士(发起人) |
拜耳 |
Jim Harvey博士(赞助人) |
葛兰素史克公司 |
凯莉•比蒂博士(发起人) |
葛兰素史克公司 |
诺尔博士Dybdal(发起人) |
基因泰克 |
多丽丝·赞恩博士(发起人) |
基列 |
Marielle奥丁博士(发起人) |
罗氏公司 |
迈克尔·施密特博士(发起人) | 默克公司 |
斯文Jaeckel博士(发起人) | 默克公司 |
弗朗索瓦•Pognan博士 | 诺华制药 |
蒂姆·艾伦博士 | MRC毒理学单位 |
妮可Kleinstreuer博士 | 国家卫生研究院 |
露丝·罗伯茨教授 | 伯明翰大学 |
布兰卡罗德里格斯教授 | 牛津大学 |
教授弗兰Sanz | 大学Pompeu布拉 |
后教授乔恩·蒂米斯 | 桑德兰大学 |