体外TDAR
第二阶段获得
第二阶段资金已授予由Karla Queiroz博士领导的多学科团队,Mimetas B.V.,用于交付TDAR-on-a-chip项目:人体体外HTS TDAR分析平台。
第一阶段获得
三个第一阶段奖颁发给由下列人员领导的项目团队:
- Karla Queiroz博士,Mimetas BV, 100,000英镑。
- 埃伯哈德卡尔斯大学Peter Loskill博士jun -教授Tübingen, 10万英镑。
张启波博士,利物浦大学,94,149英镑。
发起了挑战
该挑战由拜耳公司、葛兰素史克公司、默克医疗保健公司和诺华制药公司赞助,旨在开发人类在体外t细胞依赖性抗体反应(TDAR)测定,以评估免疫调节疗法在开发过程中的免疫增强特性。
背景
免疫调节剂
免疫调节剂被定义为修饰免疫反应的治疗药物,是临床前药物开发中增长最快的药物类别之一。他们正在开发多种适应症,包括病毒性疾病、自身免疫和癌症免疫治疗。癌症免疫治疗市场预计将在2022年增长到1066亿美元,并在2027年达到1930亿美元(视觉增益报告,2018年)。目前,在所有适应症中,约有2,720种免疫调节生物制剂和1,179种免疫调节小分子正在开发中,它们越来越多地被用作联合疗法——例如,在肿瘤适应症中与免疫检查点抑制剂结合使用(Cortellis数据库分析,2020年2月)。
监管指南要求在使用新药物制剂之前对免疫系统的任何潜在不良影响进行评估。免疫毒理学效应可以独立于药物的靶点发生(脱靶),或者在免疫调节剂的情况下,作为夸大的药理学发生(靶向)。夸大的药理学的影响需要在临床前项目中进行研究,因为过度的免疫刺激会导致过敏反应,增加发展自身免疫或细胞因子释放综合征的倾向(Brennan等, 2018)。
的TDAR化验
监管指南推荐的评估药物对免疫功能的免疫毒性作用的金标准之一是在活的有机体内TDAR试验(欧洲药品管理局,2006和2011;食品和药物管理局,1997年和2020年)。这是一种全面的检测方法,评估了参与免疫反应的免疫系统的几个细胞和体液成分的功能和相互作用。在实验中用来引起免疫反应的模型抗原,如锁孔帽帽血色素苷或破伤风毒素,被树突状细胞等抗原呈递细胞(APCs)吸收,在主要组织相容性复合体(MHC)分子的背景下处理和呈递。随后,t细胞识别这一特定的MHC:肽复合体,被激活,反过来通过分泌细胞因子和受体相互作用激活b细胞。激活的b细胞然后分化为浆细胞,产生适当的抗原特异性抗体。检测到的抗原特异性反应的任何变化在活的有机体内TDAR试验可以表明候选治疗药物对任何相关细胞类型的潜在影响,包括APCs, t细胞和b细胞。
评估免疫增强
TDAR方法已被广泛应用于检测小分子和生物制剂在啮齿动物和非人灵长类动物(NHPs)中的脱靶毒性和靶向药理学引起的免疫抑制。新的免疫调节疗法可通过靶向增强免疫反应引起毒性(夸大药理学)。为了评估免疫增强,需要对该方法进行调整,例如优化抗原浓度以诱导次最大免疫反应。
为生物制剂
由于在其他物种中缺乏目标交叉反应性,生物制剂的检测通常只能在NHPs中进行。在评估免疫抑制时,需要启动一个强大的免疫反应,然而,为了检测免疫增强,需要一个次最大反应来寻找免疫反应的增强。NHPs在其免疫反应中表现出高度的个体变异性,因此,很难定义用于TDAR试验免疫方案中用于免疫增强的标准化抗原浓度。如果诱发免疫反应过高或过低,该方法在检测免疫增强效应时不灵敏。在这种情况下获得的数据很难解释,并可能导致对潜在风险的低估。由于这种可变性,经常需要大量的NHPs来评估TDAR试验中的免疫增强,以确保可靠的结果。
对小分子
对于小分子,TDAR检测通常在啮齿类动物中进行,特别是大鼠。免疫调节小分子疗法目前正处于早期发展阶段,但尚无确定的方法使用TDAR测定啮齿类动物的免疫增强。随着免疫调节小分子的发展,这将导致更多地使用啮齿类动物来评估这些疗法的免疫增强特性。
在体外模型
在体外检测免疫抑制的系统已被报道过,但不适用于免疫增强的评估(Fischeret al。, 2011;Collinge等., 2020年),这取决于相关免疫区隔的适当基质和空间组织。费舍尔描述的系统等.(2011)使用啮齿动物细胞,可能无法转化为人类。一种人类淋巴细胞活化试验,类似于在活的有机体内TDAR检测已被报道(Collinge等, 2020)。然而,该方法只使用免疫抑制化合物进行了评估,并使用了来自接种过流感疫苗的供体的细胞,这意味着只能测量二次免疫反应。
越来越多的证据表明3D在体外免疫微生理系统(MPS),如淋巴结可以组装(Shanti等. 2018年和2020年;太阳等., 2019),原则上有一个完善的基础来适应和验证这些系统,以评估免疫调节疗法的免疫增强。在全身不同部位发起的免疫反应由次级淋巴器官(主要是淋巴结)协调。淋巴结为淋巴细胞有效发挥其功能提供了最佳的环境。许多芯片上的淋巴结模型已被报道,大多数与趋化性和细胞对趋化因子的反应有关(Shanti等. 2018年和2020年)。然而,在药物测试中使用这种MPS模型还没有报道,特别是在t细胞反应方面。
这个挑战的目的是发展一种在体外人免疫反应试验,研究t细胞依赖性抗体反应,用于免疫调节疗法的免疫增强的临床前评估。因为没有任何物种能在所有方面模仿人类的免疫反应在体外免疫反应试验可以更好地预测临床结果(Bjornson-Hooper等, 2019)。此外,允许多次重复测试和对标已经上市的具有已知临床效果的治疗方法的系统将是有利的,特别是对于多特异性模式(双或三特异性抗体),在确定相关物种进行免疫毒性和有效性测试是有问题的,因为这些模式可能不会与任何临床前物种发生交叉反应。
3 rs的好处
一个预测人类在体外通过该挑战开发的模型可以减少用于评估临床前免疫调节生物制剂的免疫增强特性的nhp的数量。每次研究测试生物制剂通常需要20到40个nhp(通常是食蟹猕猴)。由于动物间nhp在免疫反应中的高变异性在活的有机体内TDAR试验研究,与标准毒理学研究(每组n=4 - 6)相比,需要大动物数量(每组n=10)才能得出可靠的结论(Lebrec等., 2011年和2014年)。研究设计是不标准的,是由被研究治疗的作用机制和药代动力学来定义的。例如,一项研究可能包括多达三个剂量组和一个载体对照,每组最多10只动物。所使用的免疫方案、取样和分析方法是特定于所调查的治疗方法的。常用的抗原包括锁孔帽帽血色素,破伤风毒素或乙型肝炎抗原,免疫反应的读数包括测量抗原特异性IgM和IgG抗体滴度,抗原特异性B细胞和t细胞的数量。
目前还没有确定的方法来评估啮齿动物TDAR试验的免疫增强。随着免疫调节小分子的发展,人类在体外该模型可阻止用于评估免疫增强的啮齿动物模型的发展。
一旦开发出一个健壮可靠的模型来检测免疫增强,它也有可能被用于检测免疫抑制药物和环境化学品的影响(Boverhof等., 2014年),并可进一步取代对使用啮齿动物的监管要求,并减少用于免疫功能安全测试的nhp的数量。
充满挑战的信息
评估信息
审查小组成员
的名字 |
机构 |
曼彻斯特大学 |
|
拜耳公司 |
|
葛兰素史克公司 |
|
Philip Hewitt博士(赞助商) | 默克公司医疗保健公司 |
Hannah Morgan博士(赞助商) | 诺华制药公司 |
牛津大学 |
|
卡迪夫大学 |
|
诺丁汉大学 |
|
赫尔大学 |
|
Babraham研究所 |
|
BioCity |
|
弗朗西斯·克里克研究所 |
|
布里斯托大学 |