尿外泌体作为药物性肾损伤的生物标志物的进展

目标

该项目旨在开发使用尿外泌体作为一种评估肾毒性的无创方法。

背景

据估计，肾毒性在临床前开发中约占药物损耗的2%，在III期临床试验中约占19%。改进肾脏毒性的鉴定并确保更好地翻译生物标记物有可能减少和改进动物的使用。

作为动物临床前研究的一部分，药物毒性对肾脏的损害进行了评估。它们往往不是独立的研究，除非已经确定了特定的毒性，这需要进一步的研究。评估通常集中于肾损伤的循环生物标志物，如血清肌酐水平和死后组织分析，然而，这些很少提供损伤的细胞部位或潜在的病理生理学信息。

尿液外泌体的使用为非侵入性研究肾毒性提供了机会。这有许多3Rs的优势;肾脏毒性的早期迹象应允许在动物遭受痛苦之前决定终止研究，并应允许在同一动物中进行纵向研究，以便将动物用作自己的对照。重要的是，转化为临床的改进的生物标记物应该允许药物在支持晚期临床试验所需的广泛动物试验之前，在管道中更早地放弃。

研究细节与方法

外泌体是纳米颗粒大小的囊泡，可以运输包括microRNAs在内的一系列分子。它们是从一系列细胞中提取出来并释放到血液和尿液中。本研究旨在探讨大鼠尿外泌体能否作为肾毒性的非侵入性标记物。

尿外泌体已被证明可以包囊来自肾小球和肾元的microRNA。最近的证据表明，microRNAs是药物毒性的介质，因此可能提供细胞损伤的潜在生物标志物。该研究将探索尿外泌体用于肾脏毒性分析的效用和可重复性。它将使用纳米颗粒跟踪分析技术和抗体标记来识别外泌体浓度和细胞起源。

在疾病模型中很有前景的新药没有到达患者的一个主要原因是它们对肾脏有毒。为了检测肾脏损伤和设计安全的人体临床药物试验，使用动物是必不可少的。目前，有必要从被扑杀的动物身上获取肾脏组织，以确定肾脏的哪一部分受伤，并测量关键毒性途径的变化。我们建议开发释放到尿液中的微小颗粒(外泌体)作为使用肾脏组织的非侵入性替代方法。这将减少用于肾脏毒性研究的动物数量，并通过允许在同一动物中重复测量，促进将啮齿动物毒性信号直接转化为人类临床试验，从而提高研究质量。具体来说，我们将使用一种名为纳米颗粒跟踪分析(NTA)的新技术来确定大鼠尿液外泌体的数量或细胞来源是否在暴露于有毒抗癌药物顺铂后发生变化。外泌体是信息包，例如，它们包含microRNA，一种新的药物诱导器官损伤标记。我们将确定当肾脏组织的microRNA被药物毒性上调时，外泌体中的microRNA是否会发生变化——即外泌体能否取代对组织的需求?最后，外泌体可以在细胞之间传递信息。使用细胞模型代替动物，我们将探索这种新的细胞到细胞信号传递过程的机制。

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