果蝇作为阿尔茨海默病的模型

阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经退行性疾病，其特征是细胞外β -淀粉样斑块和细胞内神经纤维缠结(NFT)的聚集。NFTs的核心成分是tau -一种微管相关蛋白-其过度磷酸化导致致病缠结的形成。因此，人们对tau蛋白的磷酸化和聚集作为治疗干预的靶点有很大的兴趣。这方面的大部分工作都是在脊椎动物(主要是啮齿动物)身上进行的，并且需要生成转基因小鼠来模拟AD和其他与tau相关的病理。由于阿尔茨海默病是一种进行性疾病，因此通常有必要对啮齿动物进行长时间的跟踪观察，直到出现某种形式的虚弱(认知、运动、感觉)。这有明显的动物福利问题和对3Rs的影响，因为许多潜在的多余的动物模型没有概括人类疾病。我们建议在这个应用中替代脊椎动物的使用，主要是在靶点和药物发现研究中。我们建议用果蝇取代脊椎动物黑腹果蝇1)对AD和其他牛友病的神经生物学的基本方面建模，特别是蛋白激酶的AMPK家族，作为能够识别新靶点的概念的证明;2)使用tau依赖性病理果蝇作为一种针对磷酸化级联和tau蛋白聚集的药物检测方法。引入的能力极大地促进了这些研究果蝇感兴趣的人类基因，例如人类tau蛋白。我们已经与AMPK家族的人类激酶共同表达tau蛋白。我们首次发现，BRSK2与tau蛋白相互作用，加重了蝇眼的tau依赖性神经退行性变。这依赖于两个上游激酶，LKB1和CaMKK。我们现在希望探索1)AMPK是否以同样的方式起作用，2)发展苍蝇作为人类神经疾病的模型，3)使用tau介导的退变作为一种在活的有机体内检测预防或减少tau依赖性损伤的药物。这项工作将从几个方面解决3Rs问题:1)在常规和推测性分析中取代脊椎动物;2)减少产生转基因模型所需的啮齿动物数量;3)完善人类疾病的相关动物模型。