mellonella -一种新的结核分枝杆菌感染模型，旨在减少实验动物数量

结核病是全球的一个主要健康问题，2015年有1040万新病例，140万人死亡。在一个人的一生中，5-10%感染结核分枝杆菌(MTB)的人将发展为活动性疾病，需要至少4种药物的鸡尾酒治疗长达6个月，通常会有复杂的副作用和毒性。耐多药结核病(MDR)和极端耐药结核病(XDR)的出现和蔓延对疾病控制构成严重威胁;针对LTBI和活动性疾病的更短、更安全、更有效的新药和联合治疗方案是当务之急。

最近，两种新药贝达quiline和delamanid已被批准用于耐多药结核病，然而，最后一种开发的一线药物是1967年的利福平。目前，只有12种新药或改头换面的药物正在进行晚期临床试验;即使有，也很少有人能进入诊所。因此，保持新型抗微生物化合物的稳定来源，并拥有可靠、低成本、高通量的体内感染模型来筛选新型化合物是至关重要的。

一系列动物模型已广泛用于结核病研究，以了解结核分枝杆菌的基本机制和宿主反应，并评估新的抗分枝杆菌制剂，免疫疗法和新的候选疫苗。MTB感染模型已在非人类灵长类动物(如猕猴)、豚鼠、兔子、牛、猪、小鼠和斑马鱼中得到描述，但所有模型都有局限性。例如，在小鼠中，最常用的品种，肉芽肿和缺氧区域没有看到，这是LTBI的特征。与人类结核分枝杆菌感染更接近的动物模型是猕猴。然而，伦理、成本和实际的考虑限制了广泛使用。此外，在体外显示出良好抗菌活性的新候选药物在昂贵和耗时的动物模型中往往具有有限的治疗效果。为了克服这些问题，迫切需要一种快速、特征良好、低成本、高通量的模型，该模型模仿其他模型的关键特征，并可用于在开发的早期阶段筛选新型候选药物。

这种昆虫的幼虫，广场mellonella(GM)已经越来越多地作为一种替代物用于研究宿主-病原体在一系列细菌病原体中的相互作用，并作为筛选新型候选抗菌药物的快速模型。使用转基因幼虫作为感染模型的优点包括:1)它们具有先天的细胞介导免疫系统，该系统与脊椎动物的免疫系统具有高度的结构相似性，包括由血细胞吞噬、抗菌肽和活性氧和氮物种的产生;2)大尺寸的幼虫易于操作，便于组织和血淋巴收集分析;3)维护在37^oC使它们非常适合研究人类病原体引起疾病的温度;4)精确的感染;5)可评估抗菌药物的疗效;而且在伦理上，使用哺乳动物作为宿主更容易被接受。

在初步研究中，我们已经证明转基因有望作为分枝杆菌的感染模型，可用于评估新的治疗药物，有可能减少70%的药物筛选实验所需的动物数量。该建议的目的是描述MTB-GM的相互作用，并(1)建立一个最佳的、可复制的gm -分枝杆菌感染模型;(2)利用GM模型描述宿主-分枝杆菌的相互作用;(3)利用gm -分枝杆菌感染模型对经典和新型抗菌药物进行评估。该研究将通过开发转基因分枝杆菌感染模型来推进对3Rs的认识，该模型将结合受控挑战、多次复制、宿主/病原体结构变化的测量、转录组和蛋白质组的好处，并将适用于一系列其他病原体。

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