我们提议的主要目的是生成斑马鱼的人类眼运动障碍模型，以取代小鼠模型。眼动障碍影响1%的人口。在严重的情况下，这种障碍会导致弱视和部分失明，目前没有有效的治疗方法。杜安后缩综合征(DRS)是一种先天性斜视，患者的水平眼运动有缺陷。DRS患者的眼运动系统(控制眼球运动的神经和肌肉)布线异常。我们之前已经证明了DRS可以由细胞质信号分子alpha - 2-嵌合素的突变引起，并证明了在鸡和斑马鱼模型系统中对alpha - 2-嵌合素信号的短暂操纵会导致眼部运动布线的缺陷，类似于人类的DRS。在这个建议中，我们将建立更多永久的DRS模型，作为研究界的资源。我们将培育alpha - 2-嵌合体蛋白功能丧失或获得的稳定转基因斑马鱼系，以确定嵌合体蛋白信号水平的影响并建立DRS模型。功能获得模型要么会过度表达野生型alpha - 2-嵌合蛋白，要么会隐藏人类alpha - 2-嵌合蛋白突变。我们将在这些线中绘制眼运动系统的神经解剖图，并对视动反射进行功能测试，以确定眼运动的损伤。 These data will be directly compared with neuroimaging and functional data in humans, to gain insight into the causation of DRS. Our zebrafish models will be disseminated to the research community, as a replacement and a desirable alternative to the mouse. All experimental analysis will be carried out on larvae at 1-5 days post-fertilisation, and therefore not 'protected' species. Neuroanatomical studies will involve live and time-lapse imaging allowing quantitation of multiple parameters from a single animal, thus allowing a reduction of animal usage.
