开发心脏离子通道新结构的高保真计算方法

我们为什么要资助这个项目?

该奖项旨在开发一种计算方法来预测化合物是否会影响心脏离子通道功能，取代在药物开发过程中使用一些动物。

心脏离子通道在协调心脏同步收缩中起着重要作用。任何影响心脏离子通道的化合物都有可能破坏这一过程，导致心律失常或其他心脏毒性作用。心脏毒性评估在药物开发初期的不同阶段进行在体外或体外使用人类诱导多能干细胞或使用心脏组织和小动物(如豚鼠、兔子或大鼠)的细胞进行的分析。在开发后期，心血管安全性(包括电生理学、心功能机械读出和病理生理学)将作为常规药理学和毒理学核心测试的一部分进行评估，这些测试通常在狗或非人类灵长类动物中进行。在网上在药物开发的早期使用方法来调查特定离子通道的潜在心脏责任。Andrew Leach博士以前研究过hERG离子通道，最近他开发了一种计算方法来确定化合物和任何蛋白质之间相互作用的强度。这种新方法将被应用于了解任何化合物对每个离子通道的影响，特别是通道是否可能被阻塞或保持在开放状态。

该学生将使用安德鲁的方法，利用最近发表的描述相关心脏离子通道分子结构的数据，开发新的计算模型。这些模型将通过对与被建模的离子通道具有已知亲和力的分子进行计算来验证。为了进一步证明该模型的实用性，学生还将使用计算来设计化合物，以特定的离子通道为目标，如引起患者心律失常的常见原因——良诺定受体。学生将发展数学建模、复合设计和计算化学方面的技能。

一种新药在进行人体试验之前，必须先进行动物试验。其中一个关键部分是检查药物是否会破坏或改变心脏的正常节律。这通常是通过给狗和至少一种其他物种的动物(甚至包括灵长类动物)注射这种化合物进行测试，并通过外科手术植入监测设备。其他的测试需要在活体心脏上进行胸腔手术，而其他的测试则使用牺牲动物的心脏。这些测试是在药物发现多年后进行的。在这个过程中，成千上万的替代化合物将被考虑和拒绝。如果这些动物试验显示所选化合物干扰了心脏节律，那么要改变并重新使用另一种替代化合物往往就太晚了。为了避免这种情况，试图寻找新药的制药公司会在早期阶段进行大量的动物试验。我们希望提供一种完全在计算机内部进行的替代测试。如果它有效，它将比动物试验更好，因为它将告诉研究人员如何解决任何问题。开发这种新测试的学生将通过将其应用于我们正在进行的BHF支持的项目来证明它是有效的，该项目旨在发现一种预防心律失常的新药。

心脏的跳动涉及许多所谓的离子通道。它们就像微小的电线，允许电流流动，使心脏肌肉泵动。分子可以像瓶塞一样插入离子通道或将离子通道楔开，从而破坏这些电流。如果我们知道通道的结构，我们就有一个很好的方法来预测一个分子在其中的适应性，我们就可以预测一个化合物可能产生的效果，甚至不需要制造它。考虑到一旦化合物制成，建议在动物身上进行试验要容易得多，这种新方法有很大的可能改变人们的思维方式，不再使用动物试验来建立进行药物研发所需的信心。

最近(2020年和2021年)，由于一项新技术获得了2017年的诺贝尔化学奖，人们对最相关离子通道的分子结构有了更好的了解，Leach博士开发了一种计算分子间相互作用强度的新方法，我们提议将这种新方法与新结构结合起来，创造出动物试验的替代方案。学生将在他们项目的前两年为几个离子通道创建和测试模型。

该模型将应用于我们的项目，以发现化合物，阻止离子通道之一，导致心律失常，当它过于渗漏;也就是所谓的利亚诺定受体。我们相信，如果我们能找到合适的化合物来阻断雷yanodine受体，它将有潜力帮助英国近100万患有心力衰竭的患者中的许多人，这些人因此有更高的风险遭受心律失常的后果。我们将应用我们开发的计算方法来帮助我们设计最好的化合物，在此过程中，我们将对该方法进行道路测试，并学习如何改进它。这将导致一个良性循环，我们不断改进计算，得到更好的化合物。

学生将加入一个充满活力的研究环境，将允许他们与计算和合成化学家以及生物学家和临床医生密切合作。在工作的第一阶段，他们将在计算研究实验室工作，但项目可以根据他们的兴趣和愿望调整后期阶段，他们可以在化学实验室工作，制造化合物，或与生物学家一起了解化合物是如何产生效果的。