从头肿瘤发生的人类干细胞模型取代动物的使用进行癌症开始

我们为什么为这个项目提供资金？

该奖项旨在使用人类诱导的干细胞（IPSC）开发3D乳腺癌模型，以取代使用某些转基因和异种移植动物模型。

三重阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌的侵略性亚型，具有挑战性，并且没有靶向疗法。TNBC有多个分子和临床亚型，由特定突变和途径改变，增加了鉴定生物标志物的复杂性，这些生物标志物可以早期治疗TNBC。范围体外和体内模型用于研究包括转基因动物在内的TNBC，这些动物需要广泛的育种计划来引入相关突变。异种移植模型还用于研究将患者衍生或细胞细胞移植到动物中的早期致癌事件。新利体育网页版这些致癌体内由于肿瘤的生长造成的苦难程度，实验通常被归类为在1986年英国动物（科学程序）法中造成中度严重程度。

与Cinzia Allegrucci博士一起，该学生将将与TNBC发育相关的基因突变引入IPSC中。然后，这些细胞将与水凝胶支架结合，以前由Cathy Merry教授（共同探视）通过NC3RS项目赠款，并且细胞分化以发展体外3D乳腺癌模型。然后，学生将使用该模型研究TNBC的启动和进展，并验证基因表达和病理特征体内实验和患者临床数据。该学生将发展细胞培养，RNASEQ，组织病理学染色和共聚焦显微镜方面的技能。

该项目旨在开发一种新型的复杂人类细胞模型来研究乳腺三层阴性乳腺癌（TNBC），同时减少了研究所需的动物。

TNBC代表了最具侵略性的乳腺肿瘤亚型，通常表现出高级，高转移潜力和预后不良。由于没有有效的靶向疗法，因此TNBC仍然是最具临床挑战性的乳腺癌类型。TNBC异质性进一步阻碍了进展，因为TNBC也不是一种疾病，但基于特定的分子途径特征和突变景观，进一步细分为不同的分子和临床亚型，这些景观影响了患者结果。迄今为止，可用于早期检测和治疗TNBC患者的TNBC启动生物标志物仍然是未满足的临床需求。

这些问题的科学和临床重要性在乳腺癌研究中广泛使用了动物。具有转基因细胞的基因工程小鼠模型（GEMM）和异种移植小鼠模型当前是研究癌症起始的金标准，因为它们允许分析突变驱动的早期致癌事件，并密切模仿人类肿瘤的组织病理学和分子特征。新利体育网页版因此，大量乳腺癌研究使用了这些模型（过去五年/年度约1,220个研究），因此每年需要估计有24,000多只动物数量。

我们打算在该研究项目中使用的方法为研究特定遗传突变在TNBC启动中的功能提供了一种新颖的方法，该方法将取代GEMM和异种移植模型的使用。我们的系统涉及将与TNBC相关的遗传变化引入正常诱导的多能干细胞中体外3D乳腺癌模型。该技术不涉及使用动物扩展细胞，并且不使用动物产品来创建3D模型。实际上，该模型将使用合成水凝胶，该水凝胶将提供非源自动物肿瘤的上级基质来研究肿瘤细胞与环境的相互作用。重要的是，这种先进的细胞模型比其他癌症患者衍生的培养细胞系统具有优势，因为它允许建模癌症开始，这对于制定靶向早期疾病的治疗策略至关重要。

我们估计，这种方法将在本地至少将动物模型的使用量减少至少约300只小鼠，在全球范围内将约7,000只小鼠降低。合成水凝胶的使用还将减少使用类动物的动物衍生基质进行分化研究的使用，在我们的实验室中估计减少了约40只小鼠。该项目还将为开发其他类型癌症的类似模型提供基础，从而对癌症研究中动物的整体替代产生重大影响和遗产。重要的是，创建这种独特的模型将提供有关该疾病的新知识，以及它在不同的TNBC患者开发精确疗法和增加患者生存的情况下如何差异。