一种改进的阿尔茨海默病秀丽隐杆线虫模型监测神经元信号活性

我们为什么要资助这个项目?

这个奖项旨在使用秀丽隐杆线虫该模型替代啮齿类动物模型，研究阿尔茨海默病中的谷氨酸神经信号。

谷氨酸能神经元是一种最受淀粉样β聚集物毒性积聚影响的细胞类型，淀粉样β聚集物会破坏阿尔茨海默病的神经元功能。然而，目前尚不清楚哪一种感觉神经系统会随着疾病的进展首先失去功能，也不知道如何保护神经元功能。转基因动物模型，尤其是啮齿类动物，常被用于研究阿尔茨海默病。这些动物有严重的大脑萎缩，人道的终点被用来防止不必要的痛苦。C线虫具有作为替代模型的潜力，因为当β淀粉样蛋白在神经元中表达时，动物表现出与谷氨酸能神经元相关的行为缺陷。

学生将展示转基因的替代潜力C线虫通过生成钙报告线，结合谷氨酸传感器，作为社区使用的新工具。报告线将使神经元信号在淀粉样蛋白积累过程中得到非侵入性监测。该学生将使用这些新序列来确定热休克蛋白90的作用，该蛋白被认为提供神经保护并保持信号功能。他们将培养荧光成像、行为分析和蛋白质组学研究方面的技能。

该奖项是2019年重点通知的一部分，旨在促进使用哺乳动物模型的研究人员与使用不受实验动物立法保护的物种的研究人员之间的合作，例如C.elegans．

阿尔茨海默病(AD)是目前已知的最常见的神经退行性疾病之一，影响着全球约5000万人。致病机制的特征是形成有毒的Aβ寡聚物和聚集物，破坏神经元功能。受Aβ影响最大的神经细胞类型之一是谷氨酸神经元，它需要接收和传递感觉信号。例如，嗅觉丧失(嗅觉功能障碍)是人类AD最早的症状之一。同样,在C．线虫在神经系统中表达Aβ的幼龄动物中，发生了谷氨酸能神经元介导的行为化学感觉缺陷。然而，我们不知道在AD进展过程中，由于a β相关的毒性，哪一种谷氨酸能神经元亚型首先失去信号活性，以及神经元功能如何得到保护。

使用一个秀丽隐杆线虫我们发现，AD的分子伴侣Hsp90的表达增加秀丽隐杆线虫神经系统有两种作用。首先，我们的初步数据显示，Hsp90细胞自主保护神经元免受神经元表达的Aβ的毒性作用_(1-42)通过抑制化学感觉行为缺陷。其次，它通过跨细胞伴侣信号(TCS)激活其他细胞类型中Hsp90的表达，从而抑制远端细胞中Aβ聚集体的形成。我们发现神经元诱导的TCS依赖于谷氨酸神经传递。这很有趣，因为Hsp90也被认为调节谷氨酸受体功能和神经递质释放。我们不知道的是，Hsp90的这种调节作用是否也延伸到AD中，在AD进展过程中通过保护谷氨酸神经信号功能;以及TCS是否可以诱导保护性Hsp90从一种谷氨酸神经细胞类型转变为另一种。

我们现在想要确定在AD进展过程中哪个神经元电路首先屈服于Aβ的表达，以及Hsp90如何保护谷氨酸神经元功能。因此，我们将建立一个改进的秀丽隐杆线虫a β相关阿尔茨海默病(AD)模型，可以监测整个疾病衰老和进展过程中的神经元信号活性;使用钙报告器结合谷氨酸传感器。该报告将允许确定神经元信号活性何时下降，哪些神经元亚型首先受到影响，以及保护分子(如伴侣和药理化合物)是否保护神经元信号活性。确定受Aβ表达影响的确切神经元亚型以及Hsp90如何保持信号功能将为AD的发展提供新的见解。这将有助于开发新的治疗方案，可在疾病过程的早期应用，以延缓甚至防止疾病的进一步发展。改进的C．线虫AD报告器将取代AD等小鼠神经退行性疾病模型，以研究伴侣和药理化合物在神经元信号活性水平上的保护作用，并与行为输出相关。