人痛觉感受器电生理学的神经元间变异:对药物和通道病反应的实验驱动的计算研究

背根神经节(DRG)神经元动物模型被广泛应用于疼痛研究中在体外人类痛觉的模型，由于缺乏人类特有的替代方案。然而，这些模型没有捕捉到人类特有的电生理学，包括离子通道功能的差异，也没有解决神经元间显著的差异性，例如，DRG神经元亚型之间离子通道表达和动作电位形态的差异。这种异质性很难单独通过实验来解决，但可能导致对治疗和疾病的不同反应。

我们已经开发出一种方法，将生物变异与在网上建模，使用实验校准的模型群体，并在心脏电生理学中广泛使用这种方法。我们建议将我们与Anabios公司合作提供的人类DRG神经元电生理学的新记录与我们的方法相结合，以构建和验证在网上人类DRG模型包括两个层次的神经元间电生理变异性:单个神经元之间的变异性，以及由对有害刺激(如热、刺激性化学物质或冷)的敏感性决定的神经元亚型之间的变异性。特定钠通道异构体的突变(如Nav 1.7、1.8和1.9)可导致慢性疼痛和对疼痛不敏感。这一发现刺激了这些通道选择性阻滞剂的开发。然而，阻断这些通道的影响和这些突变的潜在机制还没有完全了解。我们建议使用人类DRG模型群体来改进和取代现有的动物DRG实验，这些实验用于预测对离子通道阻断药物的反应范围，并了解单个离子通道突变与它们对DRG神经元兴奋性的影响之间的联系机制。

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