迷你大脑显示出在神经疾病研究中取代动物的巨大潜力

该研究的作者之一Madeline Lancaster博士最近获奖，她现在在MRC分子生物学实验室工作年度NC3Rs 3Rs奖对于这个工作。

2016年被称为“器官之年，这反映在今年的3Rs奖选择了两篇论文，其中一篇关于类癌症器官的论文也获得了高度赞扬的奖。近年来，在精心调整的生长条件下，来自不同器官系统的类器官已经被开发出来，包括肝脏、肠道和肾脏，这为取代一些动物研究提供了机会。

目前，研究哺乳动物神经发育的动物模型，如小鼠和大鼠，但也在非人灵长类动物和猫。这些动物被用作人类发展的“替代品”，但在许多情况下，它们无法再现研究人类大脑生物学和疾病所需的解剖学和功能复杂性。

老鼠胚胎最常被用于研究哺乳动物大脑的发育，为了提供这些胚胎，大量怀孕的雌性老鼠被杀死。为了研究各种基因对发育的影响，这些小鼠经常进行基因改造，而改造后的表型可能会损害动物的福利。

在体外模型有可能比动物更准确地捕捉到人类大脑的复杂性，但挑战在于对整个大脑及其复杂功能进行建模，而不是对单个细胞类型或单个过程进行建模。兰卡斯特博士的工作重点是用人类诱导的多能干细胞创造3D大脑器官。她在奥地利维也纳分子生物技术研究所(Institute for Molecular Biotechnology) Jürgen Knoblich博士的实验室做博士后时开始了这项工作。在那里，研究小组发现，患者来源的干细胞能够自我组织成组织(类器官)，并分化成离散的、相互依赖的大脑区域，将发育中的大脑作为一个整体建模。

兰开斯特博士在开发“迷你大脑”的过程中克服了许多科学和技术上的困难。脑组织生长得非常快在体外，两个月内直径可达4毫米。随着类器官的生长，营养物质更难渗透到组织的更中心区域，代谢废物更难被清除，从而导致细胞死亡和组织坏死。为了成功地在3D中培育类器官，该团队开发了一种新的工艺，首先使用专用的Matrigel®基质作为支撑，然后在培养中搅动(纺丝)类器官以提高营养的可用性。因此，类器官目前可以存活10个月。

在研究的第二部分，兰卡斯特博士和他的同事使用了小头畸形症(一种与最近寨卡病毒爆发有关的疾病)患者的皮肤细胞，创造了体积更小的类器官，与小头畸形症患者的小大脑一致。研究人员能够确定相关机制，表明患者类器官中的干细胞过早分化为神经元，并干扰了分裂的有丝分裂纺锤体的方向，而纺锤体对神经干细胞的早期扩张至关重要。这是非常有趣的，因为小鼠模型没有重现人类小头畸形症患者大脑尺寸严重缩小的情况。

使用人体组织使“迷你大脑”成为一种特别强大的方法，因为研究人员现在可以在不使用动物模型的情况下询问关于人类大脑的更详细的问题。这包括了解人类大脑特有的基本过程，以及利用患者的细胞来检查神经系统疾病的机制，如精神分裂症或阿尔茨海默病。3Rs的另一个潜在好处是，在药物开发过程中的许多步骤中使用脑类器官，以找到合适的药物靶点或在高通量筛选中，早期确定毒性作用，并筛选出在后期注定失败的化合物。

兰开斯特博士说:“到目前为止，我们只能反映胚胎大脑中的发育障碍，但从长远来看，我们希望将我们的研究扩展到发展过程中的其他障碍。这将包括让神经元成熟，我们希望通过多学科的方法来实现，比如与组织工程师合作。”

一个商业化的大脑类器官工具包正在开发中，以传播这项技术，并使其他人能够使用这种新方法来生长类器官。目的是消除其他实验室和团队在应用新技术时可能遇到的任何障碍，从而将这项工作的潜在3Rs影响最大化。

兰卡斯特博士最近在TED上就她的研究做了演讲。

自2013年发表论文以来，她也开始了自己的事业她自己在MRC LMB的小组它将专注于调节大脑大小决定的发育过程，包括从进化的角度和影响大脑大小的神经发育障碍的关系。她说“我希望沿着这条路走下去，我们可以了解到是什么让我们的大脑如此独特，以及在某些神经发育障碍的情况下，比如小头畸形症，哪里出了问题。”

NC3Rs 3Rs奖的奖金将用于购买操作类器官所需的设备，引入自闭症等疾病患者中常见的突变，以及对大头畸形等脑畸形进行功能研究。该团队还在研究修饰与阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病相关的蛋白质所需的设备。

兰开斯特博士在3Rs奖颁奖典礼上向一位嘉宾讲述她的工作。(NC3Rs)

NC3Rs国际3 rs奖该奖项由葛兰素史克(GlaxoSmithKline)赞助，每年颁发，以表彰最近三年在同行评审期刊上发表的、对医学、生物或兽医科学领域3Rs领域的科学和技术进步做出杰出贡献的最新出版物。该奖项包括1.8万英镑的奖金，外加2000英镑的个人奖金。申请由一个独立的专家小组进行评审，并在颁奖典礼上颁发该奖项，今年有150多名NC3Rs利益攸关方和来自科学界的嘉宾参加了颁奖典礼。

NC3Rs小组评估了申请并决定了今年的获奖者:“这是一项改变游戏规则的科学——首次描述了发育中的人类大脑的3D模型，也是首次使用这种系统来研究人类神经系统状况。”减少动物使用以及使患者受益的影响是巨大的。”