干细胞模型获得2018年国际3Rs奖

运动神经元疾病也被称为肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，在英国每年影响大约5000名成年人，其特征是大脑和脊髓的运动神经元进行性退化，最终导致死亡。大约10%的病例是家族性的。

对肌萎缩性侧索硬化症的研究依赖于使用动物模型，特别是小鼠，每年大约有250篇论文报道在活的有机体内研究。虽然这项研究对理解疾病生物学很重要，但模型往往特征不佳，不能概括疾病的散发形式，而且疾病表型在小鼠和人类之间可能不同。由于小鼠失去了移动能力，研究涉及到重大的动物福利问题。动物研究结果的转化并没有产生新的药物，而利鲁唑仍然是唯一可用的治疗方法。

该奖项在伦敦的一个仪式上颁发给了来自弗朗西斯·克里克研究所和伦敦大学学院皇后广场神经学研究所的首席资深作者里基·帕塔尼博士。这篇论文，发表于细胞的报道,描述了七个机构之间长达十年的多学科合作的成果*。

研究小组使用来自ALS患者的诱导多能干细胞(iPSCs)来产生成熟的脊髓运动神经元和星形胶质细胞。功能和转录组学分析显示，这些细胞具有肌萎缩侧索硬化症病理的关键方面，包括运动神经元突触形成中断和导致运动神经元死亡的核蛋白定位错误。通过共同培养不同类型的细胞，研究小组证明星形胶质细胞在疾病中具有积极的致病作用，这进一步扰乱了运动神经元的存活。

运动神经发生和星形胶质细胞发生的分化策略(源自Hall的图1)et al。, 2017)。

与小鼠模型相比，ALS iPSCs有许多科学上的好处，其中重要的是能够反映患者的遗传异质性，调查疾病的散发形式(占病例的90%)，并允许对早期分子事件进行研究。新利体育网页版这些细胞提供了一个更好地了解疾病和筛选潜在治疗方法的工具，使一些目前依赖于小鼠模型的研究得以进行在体外．该团队开发的稳健的iPSC分化协议已经使英国的三个小组从动物模型转移了他们的一些研究。

里基·帕塔尼博士说:“我很荣幸和感谢我们在开发神经退行性变的人类诱导多能干细胞模型方面所做的努力。这项工作的第一作者是我的第一个博士生克莱尔·霍尔(Claire Hall)博士，她在我的博士和博士后研究期间帮助我建立了之前的见解。这项工作开始十年后，我很高兴地看到我们的模型现在被伦敦大学学院皇后广场离子、弗朗西斯克里克研究所等多个实验室广泛采用。我要感谢这些同事对我们iPSC模型、研究愿景的信心，以及他们对3Rs的共同承诺。最重要的是，这种模型将有助于减少，在某些情况下还将取代动物模型的使用。我的研究小组的首要目标是利用这些运动神经元和星形胶质细胞模型来了解异常的RNA转录结构如何导致关键蛋白质的失调，以及这又是如何导致ALS的。”

NC3Rs委员会和评奖委员会主席Stephen Holgate CBE教授说:“我们知道有一段时间了iPSCs可能对生物医学研究产生颠覆性影响。这篇优秀的论文展示了这一现实是如何实现的，不仅对患者有潜在的好处，而且在引发严重福利问题的研究中取代了使用动物。”

葛兰素史克制药研发部高级研究员Martin Bayliss博士说:“在葛兰素史克，我们致力于3r原则，并将这些原则应用于我们所有的药物发现和开发活动中，并不断寻求新的模式和方法，使我们能够有效地取代动物研究。我们很自豪能够支持国际3R奖，它认可了在这一领域的重要工作，确定了一种方法可以有显著的动物福利。”

获奖论文

• 大厅CEet al。(2017)。进行性运动神经元病理和星形胶质细胞在vcp相关ALS人干细胞模型中的作用，细胞的报道19(9)， 1739-1749。doi.org/10.1016/j.celrep.2017.05.024

由惠康基金会资助。

高度评价的论文

评审小组认为，由于作品的质量和3Rs的影响，两份作品受到高度赞扬。他们每人将获得5000英镑的奖金。

Diogo Mosqueira博士来自诺丁汉大学，用于开发和验证基于人类干细胞的心肌病模型，使用CRISPR/Cas9编辑。

• Mosqueira Det al。(2018)。CRISPR/Cas9编辑的人多能干细胞心肌细胞强调心律失常、低收缩力和能量消耗是肥厚性心肌病的潜在治疗靶点。欧洲心脏杂志39(43)， 3879 - 3892。doi.org/10.1093/eurheartj/ehy249

由英国心脏基金会，NC3Rs，英国以色列研究和学术交流伙伴关系，MRC，德国研究基金会，欧洲研究理事会，欧洲委员会，德国心血管研究中心，德国教育和研究部，Freie和Hansestadt Hamburg资助。

Bernhard Voelkl博士来自伯尔尼大学(University of Bern)，因其工作证明，在不需要使用更多动物的情况下，进行多实验室研究可以比在单一实验室进行研究产生更准确和更可复制的结果。

• Voelkl Bet al。(2018)临床前动物研究的可重复性随着研究样本的异质性而提高。公共科学图书馆杂志16 (2): e2003693。doi.org/10.1371/journal.pbio.2003693

由欧洲研究理事会和瑞士食品安全和兽医办公室资助。

*伦敦大学学院皇后广场神经学研究所、弗朗西斯克里克研究所、伦敦国王学院、伦敦帝国学院、莱斯特大学、剑桥大学和武田制药