一种新的慢性炎症性肺疾病果蝇模型，在体内探索气道损伤、炎症和感染

我们为什么要资助这个项目?

该奖项的目的是用无创4D成像技术取代一些对囊性纤维化(CF)和慢性阻塞性肺疾病(COPD)的哺乳动物研究果蝇模型。

慢性炎症性呼吸道疾病，如CF和COPD，具有共同的机制和病理特征，包括感染、炎症和气道损伤的循环。炎症反应的持续循环被认为是疾病进展的主要驱动因素，在某些情况下，可由空气污染和香烟烟雾等刺激触发。炎症功能障碍仍然难以治疗，治疗方案有限。哺乳动物在活的有机体内通过施加环境毒素或促炎剂来模拟炎症疾病的研究。啮齿类动物最常用，但雪貂和猪也被研究，因为它们的肺结构更类似于人类。这些模型导致严重的痛苦，因为动物经历了渐进的多器官病理。果蝇提出了一个潜在的替代系统，因为他们拥有许多相关的人类基因和同源物果蝇气道与人体气道在结构和生理上都有相似之处。根据目前的想法，果蝇被认为不具备受苦的能力，因此可以部分替代其他动物的使用。

学生将使用非侵入性时空成像技术，如果蝇在光学上是半透明的，用来探索气道损伤、炎症和感染之间的相互作用。该学生还将使用基因组编辑技术改变感兴趣基因的表达，结合时空成像，以确定新的候选基因的治疗策略。人类遗传流行病学和细胞培养将用于验证已确定的候选基因，并建立信心果蝇模型作为筛选工具。学生将发展转录组学、RNAi和共聚焦显微镜的技能。

慢性炎症性肺部疾病越来越普遍，目前影响着英国超过1200万人，全球超过4.2亿人。虽然其中一些疾病，如慢性阻塞性肺疾病(COPD)是由环境刺激(如烟草烟雾)引发的，但其他疾病则是遗传疾病，如上皮离子运输缺陷引起的囊性纤维化(CF)。这些呼吸疾病具有共同的机制和病理特征，具有气道损伤、粘液阻塞、炎症和感染的自我持续循环。尽管在这一领域进行了几十年的研究，但由于疾病的复杂性和抗微生物药物耐药性(AMR)发病率的增加，这些疾病仍然难以治疗。确定创新治疗策略，特别是新型抗菌素，是一项尚未得到满足的临床迫切需要。

传统上,在活的有机体内对慢性阻塞性肺疾病和慢性阻塞性肺疾病的炎症功能障碍的研究使用了基因难治的脊椎动物模型，如小鼠、猪和雪貂。然而，这样的研究需要大量的动物，这些动物通常会经历渐进的多器官病理和过早死亡。动物长期暴露在污染物中也有福利问题，因为管理可能会带来压力。根据2015年以来的发表记录(该领域的论文约1200篇，每篇使用约30只动物)，我们估计在5年的时间里，该研究目前需要约3.6万只动物。在这里，我们提议开发无脊椎动物果蝇作为一个小说在活的有机体内慢性炎症性肺病的靶点和药物发现模型。我们已经建立了果蝇作为一个无价的模型来揭示炎症，感染和组织修复的基本分子洞察。自果蝇表达CF中缺陷的人类基因的同源物，并在上皮离子运输中断或香烟烟雾暴露后发展成CF和慢性阻塞性肺疾病样病理，它们代表了一个令人兴奋的无脊椎动物模型，以加速对这些条件的理解。我们开发了创新的无创4D成像方法，以高时空分辨率探索气道损伤、炎症和感染之间复杂的动态相互作用在活的有机体内在果蝇慢性阻塞性肺病和慢性阻塞性肺病的模型。我们将解剖慢性炎症性肺病的分子和细胞缺陷，特别关注那些驱动慢性炎症和调节气道对损伤的恢复能力的途径。通过前沿的转录组学分析，我们将获得CF和COPD中气道和炎症细胞的基因表达特征，并利用果蝇无与伦比的遗传适应性，通过细胞类型特异性遗传扰动进行深入的功能研究。最后，我们将使用果蝇模型作为大规模筛选的临床前平台，以测试创新治疗策略，包括帮助克服AMR的新型抗菌素，以及与抗炎和CFTR调节剂的组合策略。同时，我们将利用人类细胞培养和遗传流行病学来探索新的候选基因和人类呼吸道疾病之间的联系。

我们的多学科团队能够充分发挥我们工作的3Rs影响，并通过我们的国际利益相关方网络(包括药物发现Catapult和CF Trust)与学术界和工业界的潜在最终用户进行接触。最终，通过利用无与伦比的实时成像，遗传适应性和快速筛查的机会果蝇，我们渴望在探索中取代使用脊椎动物在活的有机体内并帮助完善现有的动物模型。这种方法在目前的模型中是不现实的，因为需要大量的动物和产生敲除小鼠的费用。如果我们的3Rs影响完全实现，我们预计脊椎动物实验将减少30%，即5年约10,000只老鼠。