3D患者衍生的有机体：一种可行的和互补的模型，用于研究阿尔茨海默病的神经系统功能障碍

阿尔茨海默病（AD）是一种毁灭性疾病，尚未识别有效的疾病改性治疗。来自我们实验室的最新证据表明，AD的神经电路功能障碍很早，在认知缺陷和塑造后续疾病进展中，最终导致神经变性和痴呆。AD中的神经电路表现出早期神经元过度尺寸，其在后期疾病中转变为低疾病，因为Abeta和Tau（AD中积累的标志蛋白质）的病理作用分别是病态的影响。小鼠模型对于将这些电路水平的变化和高时的变化来解剖这些电路电平变化至关重要，同时为潜在的病理机制和候选治疗目标提供了显着的见解。然而，临床前疗法在临床前模型（例如，减少/去除Abeta）的临床翻译是迄今为止的不可行，突出了动物模型的局限性以及歧义人类疾病相关病理改变的挑战。目前研究AD中神经电路功能的研究通常是在携带突变/转基因或表型在人类疾病中观察到的表型的小鼠的小鼠中进行的。这种实验（通常是中度严重程度）是高度复杂的，侵入性和低通量的实验，因为它通常需要进行手术和植入式颅骨装置并注入生物传感器/植入物电极以实现高分辨率体内录音。这些挑战强调需要识别和验证更多忠实的和替代模型，更忠实地概括到广告中的人力脑电路，并有利地解决了AD研究中的动物模型的使用。

最近出现了患者衍生的诱导多能干细胞（IPSC）方法的技术进步，其提供了一种辅助方法，以模拟人类疾病，可以在紧密控制的实验条件下进行研究和调节。值得注意的是，我们的合作伙伴在这项提案上，UCL教授，在NC3R资助的工作中建立工作（通过2013年通过裂缝解开项目），已成功地从家族性AD和嫁妆患者中成功地产生了长期可行和均匀的脑细胞素，其形成复杂的神经元电路，并允许研究人类相关神经元成分的疾病相关的电路水平变化。在这里，我们建议用Studeart结构和功能记录技术在Sublyart实验室中唯一地将这种专业知识集成，以研究广告中的神经元电路（即神经气旋多通道电生理学，双光子钙成像，3D灯表显微镜）。这样做，我们的目标是利用两组建立的尖端方法，以建立一个彻底的新颖平台，以获得对广告电路功能的变化洞察力，促进临床翻译，并显着减少对动物模型的依赖。

患者衍生的IPSC培养物将具有完整的疾病相关的遗传概况，所提出的高分辨率记录技术将允许详细调查相关细胞类型和覆盖电路的疾病机制，并提供一种询问早期细胞和早期细胞和早期细胞的机会导致临床广告发育的分子变化。随着越来越识别广告中早期神经电路功能障碍的重要性，以及越来越多的实验室利用动物模型来了解广告中神经元电路的机械支撑，我们预计我们有机体模型的验证将导致大量替代现有的动物工作中的25％，而不是在我们的实验室中，而且随后，在全球范围内的〜20个实验室（等于300只动物/年），其中研究了广告中的电路功能障碍。