开发新的人类肺鳞状细胞癌进展模型

肺鳞状细胞癌（LUSC）源于基底细胞中基因组改变的积累，基底细胞是支气管上皮的驻留干细胞。不管驱动基因的复杂模式和广泛的异质性，LUSC肿瘤都具有重要的共同点，例如频繁失活TP53和CDKN2A，遗传改变随后靶向重要的途径和重复的时间模式，其中遗传改变在肿瘤演化过程中发生遗传改变。可以利用对LUSC遗传学的新观点来建立更准确的LUSC模型，以反映患者的异质性和疾病的发育阶段。使用培养的人基底细胞（HBC）构成了一个出色的系统，可以开发这些全面的LUSC模型，并在广泛的基本和转化研究领域中取代大量小鼠模型。在这个项目中，我们将概括HBC中LUSC的进化史，以建立一个新的LUSC进展模型体外这种疾病的模型。

为了开发该模型，我们将生成遗传工程的HBC，以依次的方式构成累积遗传改变，从而模仿LUSC的进化阶段。遗传改变的选择将基于患者突变的高频率，针对LUSC中反复改变的途径的改变以及肿瘤内异质性的驱动因素。为了验证该模型，我们将分析遗传改变在推动LUSC进展的地标中的累积作用，包括侵入性，上皮改变，增殖，基因表达变化，基因组不稳定性，基因组不稳定性和免疫调节因子的分泌。该模型将使我们能够取代小鼠模型，以研究LUSC生物学的临床相关方面，例如癌前阶段和体细胞改变的合作，并将更好地反映LUSC的人类生物学和异质性。