博士生 基于果蝇的筛查以替代哺乳动物系统,以识别候选基因在控制肌肉二元结构中的功能作用 乍看上去 待处理的开始 奖励日期2022年3月 赠款金额 £90,000 首席研究员 安德鲁·特拉福德教授 共同投资者(S) 教授安德烈亚斯·普罗科普(Andreas Prokop) Katharine Dibb博士 詹姆斯·埃尔斯博士 研究所曼彻斯特大学 r 替换 内容 应用程序摘要 应用程序摘要 科学和临床背景:心脏疾病(心肌病)仍然是需要其他治疗策略的发病率和死亡率的主要原因。在一系列心肌病中的新出现和一致的发现是,心肌细胞中存在超微结构重塑,包括被称为横向(T-)小管的表面膜结构的损失和混乱。t管的这种丧失是扰动细胞钙稳态的关键因素,这有助于两个主要原因的发病率和死亡率。收缩故障和心律不齐。重要的是,T-bibule网络是高度塑性的,尽管在某些治疗性干预措施之后,它可以以无序的方式恢复,但这与改善心脏功能有关。然而,控制T管网络形成和组织的因素(基因)并因此对二元结构和细胞钙稳态的影响非常鲜为人知,并且没有传统的基于动物的实验方法来迅速发展。 科学目的:该博士试图使用该领域的小说,尽管经过验证,跨学科的方法来识别调节T管网络的基因。我们将通过使用生物信息学方法,功能和超微结构评估来实现这一目标果蝇人类诱导多能干细胞衍生的心肌细胞(HIPSC-CMS)的体细胞肌肉范式和验证。 这果蝇在这种情况下,体肌范式是一种强大的工具果蝇与哺乳动物心肌共享结构和功能同源性。此外,果蝇与人类分享了相当大的遗传同源性,我们对哺乳动物心脏T管调节剂的了解很少。果蝇。这些因素,结合可用的功能果蝇遗传工具,可以通过对推定的T管调节基因的功能和结构评估进行快速筛选。 3RS目标:工作计划主要提供了替代策略,模型有机体果蝇Melanogaster被用作快速而全面的筛查工具,以评估其t-pubule调节作用的生物信息知情的候选基因小组。值得注意的是,除了确定哪些基因具有T型管调节作用外,我们将采用的功能和超微结构方法还将提供有关这些基因在控制二元结构和功能中作用的其他信息。 使用拟议的策略,我们预计在五年的过程中,我们自己的小组将完全取代使用约1,000只小鼠为有条件的目标创建者使用约1,000只小鼠。此外,基于保守的标准和使用遗传改变的小鼠来研究心脏中的T管的出版工作样本,我们的方法有可能替代每年在全球范围内使用数千只小鼠的使用。 3RS遗产:从我们提出的方法中导致持久遗产的两个关键决定因素是证明可行性,更广泛的适用性和方法。那果蝇不可否认的是,人类与人之间的高度保护,适合解决临床或科学驱动的问题的更广泛的临床或科学驱动问题果蝇蛋白质编码基因组和绝大多数致病基因具有果蝇同源物。 除了我们开发的跨学科方法的完全开放访问共享外,我们在提供量身定制的培训方面还有广泛的记录果蝇我们将利用的技术来促进广泛采用的使用果蝇通过参与研讨会,会议和参与活动,在本地,国际和国际上的广泛研究学科中。新利体育网页版 该学生与英国心脏基金会(BHF)共同授予。