找到丙戊酸的靶点:在基础生物医学(癫痫)研究中率先使用非动物模型

目标

该项目旨在建立在先前nc3rs资助的研究基础上，展示基于阿米巴的模型的效用，以确定丙戊酸如何调节PIP3作为其抗癫痫作用的可能机制。

背景

最近，在NC3Rs基金的资助下，一种常用的抗癫痫药物丙戊酸可以阻止一种简单的模型生物——阿米巴——体内磷酸肌醇的周转盘基网柄菌．随后在大鼠中证明，癫痫发作会减少海马磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3)，而丙戊酸可以恢复这一功能，这表明该药可能通过PIP3信号传导发挥抗癫痫作用。丙戊酸活性的许多机制已经被提出，但磷酸肌苷信号通路的参与可以解释其中的一些机制。然而，这种作用的具体目标尚不清楚，而在大鼠身上进行的机制研究需要大量的动物来证实其有效性盘基网柄菌模型提供了一个可行的替代方案。

研究细节与方法

本项目将开发灵敏的方法来分析丙戊酸对磷酸肌醇翻转的影响，并通过基因敲除和突变来识别丙戊酸靶向的特定酶。该项目将扩大使用盘基网柄菌作为研究磷酸肌醇和癫痫的模型，从这一途径的人蛋白的异源表达。

癫痫研究通常使用大量啮齿类动物作为神经元来源，或在中等到严重的实验中重现癫痫发作。这些实验的目的是确定癫痫发作的治疗方法如何阻止癫痫发作，并开发更好的治疗方法。我们最近发现，在简单的非动物生物医学模型中，最常用的癫痫控制治疗药物丙戊酸可以阻止一种特定化学物质(称为磷酸肌苷)的周转，盘基网柄菌．我们随后发现丙戊酸在啮齿类动物癫痫发作时的大脑中起着类似的作用。研究丙戊酸在这一作用中的作用将需要使用数百只动物的生命，并将涉及一系列中等到严重的实验。在这个项目中，我们将用盘基网柄菌．为了实现这一目标，我们将开发一种敏感的方法来分析丙戊酸在控制磷酸肌醇翻转中的作用，我们将确定丙戊酸针对这种作用的特定酶，我们将描述丙戊酸处理对磷酸肌醇调节的影响。我们还将使用这种简单的变形虫作为一种开创性的新系统来生产人类酶，用于研究目的，为人类蛋白质功能的生物医学研究提供一个长期模型，作为用于研究的转基因动物数量迅速增加的另一种方法。

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• 进一步资助:NC3Rs战略拨款，开发一种非动物模型系统，研究苦味作为哮喘的新疗法，2015年1月，98,894英镑
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