人伤害感受器电生理学的神经间变异性：对药物和通道病的反应的实验驱动的计算研究

背根神经节（DRG）神经元的动物模型被广泛用于疼痛研究中体外由于缺乏人类特异性替代方案，人类伤害感受的模型。但是，这些模型不会捕获人类特异性的电生理学，包括离子通道功能的差异，也没有解决明显的神经间变异性，例如DRG神经元亚型之间的离子通道表达和动作电位形态的差异。这种异质性很难单独通过实验来解决，但可能会导致对疗法和疾病的反应。

我们已经开发了一种将生物变异性整合的方法在硅中建模，使用实验校准的模型种群，并在心脏电生理学中广泛使用了这种方法。我们建议将与Anabios Corporation合作提供的人类DRG神经元电生理学的新记录与我们的方法论建造和验证人群在硅中人类DRG模型包括两个级别的神经间电生理学变异性：单个神经元之间的变异性以及通过对有害刺激的敏感性确定的神经元亚型之间的可变性（例如热，刺激性化学物质或冷的热）。特定钠通道同工型（例如NAV 1.7、1.8和1.9）中的突变会导致慢性疼痛和对疼痛不敏感。这一发现刺激了这些渠道的选择性阻滞剂的发展。但是，尚未完全了解阻止这些通道和这些突变的潜在机制的影响。我们建议使用人类DRG模型的种群改进和替换现有的动物DRG实验，这些实验用于预测对离子通道阻断药物的响应范围，并了解将单个离子通道中的突变与DRG神经元的影响联系起来的机制兴奋性。

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