奖学金 支气管收缩在气道重塑中的作用及其对肺功能的影响 乍一看 完成 合同日期2012年11月- 2015年10月 资助金额 £195000 首席研究员阿曼达博士爱说三道四的人 研究所诺丁汉大学 R 减少 更换 阅读文摘 查看GtR上的授权配置文件 内容 概述 出版物 概述 项目背景 哮喘是一种呼吸道炎症性疾病，影响着英国约540万人。疾病的严重程度在患者中各不相同，大多数患者能够充分控制症状，但也有一小部分严重哮喘患者对目前的治疗无效。严重哮喘的一个主要特征是气道结构变化的发展，称为气道重塑，但气道重塑的原因尚不清楚。哮喘的动物模型，通常是小鼠和大鼠，通常用于进一步了解疾病，特别是在测试潜在的治疗方法和治疗方法时。这些动物不会自发发生哮喘，因此哮喘必须由吸入过敏原引起。 我们为什么要资助它 大卫·塞恩斯伯里奖学金的目的是减少气道重塑研究中所需要的小鼠或大鼠的数量体外肺切片培养模型或无创成像技术评估哮喘动物模型的肺功能和气道重建。 根据《动物(科学程序)法》，通过吸入过敏原诱导类似哮喘的反应被归类为中等程序。对于单一抑制剂的研究，将需要大约24只小鼠进行4个治疗组的分析，每组需要6只动物以达到统计显著性。的使用体外肺切片培养意味着从一个小鼠肺中可以获得大约30个肺切片。这使得使用单一动物分析多种抑制剂和对照物的研究成为可能。由于可以在同一只动物身上评估肺功能和气道重建，因此可以使用成像技术进一步减少损伤，这在以前是不可能的。使用免疫组织化学和体积描记术的传统方法一项研究总共需要80只动物，而成像每项研究只需要10只动物。 研究方法 支气管收缩是哮喘的一个重要特征，被认为能促进气道重塑。为了研究这一点，功能MRI和高分辨率CT成像将在大鼠中联合使用，允许在同一动物中进行肺功能测量和肺成像。Tatler博士的研究表明，特异性整合素通过增强TGF-β激活促进气道重塑，这将通过肺切片培养模型进行研究。1精度降低体外肺切片模型保留了气道的微结构，并允许通过显微镜观察支气管收缩。用支气管收缩剂刺激肺切片，并通过Western blot检测TGF-β活性。蛋白质表达研究和免疫组化也将用于评估细胞外基质蛋白的表达，因为这些蛋白沉积的增加有助于哮喘患者的气道重塑。还将分析临床常用的支气管扩张剂对收缩诱导TGF-β及其他相关信号通路的影响。 参考文献 爱说三道四的人一个等(2011)。哮喘患者气道平滑肌细胞激活整合素αvβ5介导的TGF-β。J Immunol187(11): 6094 - 107。doi: 10.4049 / jimmunol.1003507 出版物 希尔先生等．(2018)。炎症和机械转导驱动哮喘气道重塑的理论模型。力学生物学中的生物力学与建模17(5): 1451 - 1470。doi: 10.1007 / s10237 - 018 - 1037 - 4 约翰AE等．(2017)。细胞和组织中活性转化生长因子β的评估方法。分子生物学方法(克里夫顿，新泽西州)1627:351 - 365。doi: 10.1007 / 978 - 1 - 4939 - 7113 - 8 - _23 约翰AE等．(2016)。上皮细胞Gq和G11信号的丢失抑制TGFβ的产生，但促进il -33介导的巨噬细胞极化和肺气肿。科学的信号9 (451): ra104。doi: 10.1126 / scisignal.aad5568 爱说三道四的艾尔等．(2016)。咖啡因抑制上皮细胞中TGFβ的激活，中断成纤维细胞对TGFβ的反应，并减少体外精确切割肺切片中已建立的纤维化。胸腔71(6): 565 - 7。doi: 10.1136 / thoraxjnl - 2015 - 208215 爱说三道四的艾尔等．(2016)。Ets结构域蛋白Elk1减少通过整合素αvβ6表达增加促进肺纤维化。J临床生物化学291(18): 9540 - 53。doi: 10.1074 / jbc.M115.692368 Clifford RL等．(2015)。哮喘患者气道平滑肌中CXCL8组蛋白H3乙酰化失能:BET调节。m J Physiol肺细胞308 (9): l962 - 72。doi: 10.1152 / ajplung.00021.2015 李若本DM等．(2015)。用功能性高极化氙129磁共振成像研究哮喘大鼠离体模型的肺反应。粉剂(地中海的原因2015年10月28日。doi: 10.1002 / mrm.26003 (2015)。降低αvβ8与潜在TGFβ相互作用的亲和力:延缓纤维化。安Transl地中海3 (1): S31。doi: 10.3978 / j.issn.2305-5839.2015.02.18 (2015)。鞘氨甘素-1-磷酸代谢:其神秘的裂解酶能促进纤维化的自噬吗?胸腔70(12): 1106 - 7。doi: 10.1136 / thoraxjnl - 2015 - 207974 高贵的铅等．(2014)。哮喘中的气道平滑肌:将收缩和机械转导与疾病的发病机制和重塑联系起来。Pulm杂志29(2): 96 - 107。doi: 10.1016 / j.pupt.2014.07.005
