通过开发首个损伤哺乳动物大脑体外自动筛选平台，减少药物试验所需小鼠数量

中枢神经系统损伤后，髓鞘再生恢复神经纤维的完整性和功能。然而，在流行的神经退行性疾病中，再髓鞘治疗常常失败，导致神经功能障碍/丧失和临床衰退，对有效治疗的需求尚未得到满足。的现状在活的有机体内对促再生候选药物的测试需要大量的小鼠，因为这需要牺牲每一个感兴趣的时间点，因为难以实时成像脑深部白质。在活的有机体内试验也不兼容i)剂量反应，这反过来增加了因选择低效浓度而失败的风险(和动物的浪费)，以及ii)大规模批准的药物筛选，这是进行临床试验最快速和最安全的途径。事实上，最近旨在识别促髓鞘分化药物的筛选已经在发育模型中进行，没有损伤，通过测试分离的祖细胞分化为产生髓鞘的细胞(这个过程可以与髓鞘的产生分离)或在发育中的斑马鱼幼虫中产生髓鞘的影响;这些模型不能模拟受损中枢神经系统的生理微环境，阻碍了药物再生能力的测试。此外，受伤的斑马鱼重新分化太快，无法用于促再生药物测试。从上述筛选中识别出的药物正在多发性硬化症(MS)的临床试验中进行评估，但尚不清楚它们是否会广泛有效。因此，需要一种体外药物筛选系统，直接评估中枢神经系统的重建，以确定一种已证实具有促进修复特性的药物，可用于神经退行性疾病。在这里，我们描述了一种新的体外平台，用于重建评估，我们将使用它来识别再生药物，同时减少了相应的体内筛选所需的小鼠数量。

我们建议将已建立的髓鞘损伤脑外植体模型与一种允许自动共聚焦实时成像和分析的新装置结合起来，这将使同类药物筛查所需的小鼠数量减少28倍。该研究的目的是在受伤的哺乳动物大脑中进行第一个无偏偏差的药物筛查，具体方法为:i)建立转基因报告器和量化系统，支持重新鞘化的自动评估;ii)通过实时成像验证最有效的脑外植体筛查支架平台;iii)应用经批准的用于重新鞘化增强的概念验证药物库筛查。

这将是第一个损伤哺乳动物大脑的药物筛选平台，使神经退行性疾病再生药物的快速和无偏见的识别成为可能。我们预计，这种设置可以重新用于筛选i)大脑外植体中的其他过程(如突触修剪、炎症)，ii)其他类型的文库(如化学、CRISPR、siRNA)，以及iii)来自其他器官的组织外植体(如肝脏、胰腺、肺)中的保护/修复，从而减少大量研究中药物筛选所需的啮齿动物数量。