使用一种新的核磁共振代谢组学技术替代动物使用测量心肌细胞对药物安全性分析的反应

我们为什么要资助这个项目?

该奖项旨在验证核磁共振代谢组学在人类干细胞来源的心脏细胞中的使用，以取代在一些心脏毒性研究中使用啮齿动物。

药物引起的心脏毒性是药物开发过程中损耗的主要原因之一，也可能导致药物在市场批准后被撤回。在药物开发的早期阶段，在体外使用心脏组织和细胞的分析被用来评估心脏毒性在活的有机体内啮齿动物模型的研究。在世界范围内，有许多努力提供更多的预测工具，使用人类诱导多能干细胞来源的心肌细胞和在网上以期进一步利用动物模型进行早期试验。Rachel Oldershaw博士之前开发了一种使用NMR代谢组学检测心肌细胞变化的方法，包括细胞内能量使用的变化。这种方法比其他方法使用的生物标记物更敏感在体外检测，也适用于转基因细胞，使细胞重现遗传性心脏病进行测试。

学生将验证核磁共振代谢组学的使用，以筛选药物诱导的心脏毒性使用分化干细胞。这些细胞将使用心脏毒性药物进行治疗，并通过与因心脏病而受损的患者干细胞的临床数据进行比较来验证结果。该学生还将使用基因组编辑来复制临床情况，其中一些患者更容易受到心脏毒性药物的影响，展示了该模型的实用性。学生将培养细胞培养、组学方面的技能，并创建数字培训材料，使其他人能够采用这种方法。

用于治疗的药物的开发依赖于动物试验，以确保它们对人们使用是安全的。在过去，一些被认为是安全的药物会导致严重的心脏问题，甚至死亡。研究发现，有害药物会通过改变控制工作所需的电活动和能量的分子行为，从而阻止心脏正常运作，最终影响心脏正常跳动的能力。为了应对这种情况，所有开发的药物都必须测试对动物心脏的有害影响。我们的项目专注于一项名为NMR代谢组学的新技术，该技术可以准确地识别心脏在细胞水平上如何使用能量的变化，使我们能够通过监测人类心脏细胞来研究药物的有害影响，而不需要在小鼠(和其他动物)身上进行实验。

据估计，全球有35万只动物被用于药物测试。我们计算出，每年至少有1400只老鼠被用于发表的研究，专门用于测试对心脏的有害影响。然而，人类和动物的生物学差异意味着这些测试并不总是合适的。特定于人类的潜在有害作用可能会被忽略，或者检测到对人类无害的作用，并将药物丢弃。因此，用于药物试验的动物数量超过了所需。

为了解决这个问题，学术研究小组和制药公司已经开始使用人类细胞来检测和了解药物的有害作用。可以在实验室中转化为心脏细胞的人类干细胞，已被证明是研究药物治疗后电活动和能量使用变化的热门选择。然而，目前还缺乏足够灵敏的技术来检测导致心脏衰竭的微妙和复杂的变化。因此，在用人体试验替代动物试验方面的信心一直缓慢而有限。我们的新型NMR代谢组学技术比目前用于研究人类细胞能量使用的技术更先进，能够以显著的灵敏度检测更多的信息。在这个项目中，我们将在从人类干细胞中提取的心脏细胞上测试我们的NMR代谢组学技术。我们将用有害药物治疗心脏细胞，我们知道这些药物会改变电活动和能量消耗。我们还将操纵心脏细胞，使它们对药物的作用更加敏感。这模拟了现实生活中的情况，一些人在对有害药物的反应中有更大的心力衰竭风险。我们将利用已经从因心脏病而受损的人类患者干细胞中获得的数据来证实这一结果。”

我们相信，我们的核磁共振代谢组学技术与干细胞可以取代高达50%的动物，将被用于测试药物对心脏的有害影响。此外，增加对药物如何造成有害影响的理解将有助于改进其他使用动物的试验的设计，从而进一步减少药物。为了实现我们的3Rs影响，我们将在项目过程中与被确定为该技术最终用户的学术研究小组和制药公司合作，以充分了解他们进行的动物试验，以及他们将如何使用我们的NMR代谢组学技术。我们将创建数字培训材料和研讨会活动，支持在干细胞中摄取和使用核磁共振代谢组学作为动物替代技术。除了这个项目之外，我们相信核磁共振代谢组学与干细胞的潜力的展示将推动未来的应用，作为其他疾病和测试环境中使用的动物试验的替代品。