了解大脑代谢改变如何导致线粒体疾病

我们为什么要资助这个项目?

该奖项旨在开发一种神经系统特异性果蝇Leigh综合征(一种线粒体疾病)模型，以取代小鼠模型的使用。

线粒体疾病是遗传性代谢疾病，症状广泛，但通常影响神经系统，包括大脑。线粒体疾病的神经症状通常与细胞代谢过程的改变和三磷酸腺苷(ATP)水平的降低有关。线粒体功能障碍可以被建模在活的有机体内在斑马鱼、大鼠和猴子中，但老鼠是最常用的。用线粒体毒素或线粒体基因缺失的转基因动物来治疗动物，以复制线粒体功能障碍。转基因动物患有早发性神经退行性疾病，导致运动能力下降和肌肉控制能力下降，因此使用人道终点来防止不必要的痛苦。线粒体在脊椎动物和无脊椎动物之间是高度保守的果蝇能够抑制或过度表达特定的代谢酶。基于目前的想法，果蝇被认为不能承受痛苦，因此可以部分替代其他动物的使用。

学生将生成果蝇以确定线粒体信号传导的变化如何促进利综合征的发病机制。所有产生的蝇系都将被保存下来，以供研究团体使用。为了建立对模型的信心并鼓励吸收，发展过度表达和抑制果蝇这些线将用于筛选利综合征的新治疗靶点，并使用小鼠历史数据进行验证。学生将培养代谢组学、定量PCR和显微镜技术方面的技能。

线粒体疾病在人口中的发病率高达4300分之一，基本上无法治疗，并可能导致儿童早期死亡。虽然线粒体疾病在临床上具有异质性，但它们经常影响神经系统，导致神经元功能丧失和神经退行性变。线粒体疾病的神经学特征与ATP水平下降有关，但很难治疗患者的原发性线粒体缺陷。因此迫切需要新的方法来开发线粒体疾病的治疗方法。果蝇具有替代动物线粒体疾病模型的巨大潜力。然而,现有的果蝇线粒体疾病模型并不关注大脑中的信号和代谢变化。脑脊髓病Leigh综合征是最常见的儿童线粒体疾病，通常导致3岁死亡。我们将使用一个新的果蝇Leigh综合征神经系统特异性模型为线粒体疾病代谢提供了突破性的新见解，从而显著取代了动物模型。

斑马鱼、小鼠、大鼠和灵长类动物都被用作线粒体功能障碍和疾病的动物模型。每年都有数十项已发表的研究在动物中模拟线粒体功能障碍，使用鱼藤酮等线粒体毒素，或线粒体基因的遗传缺失，通常会导致严重和有害的表型。鉴于大量的动物研究和各种各样的动物物种被用于研究线粒体疾病，我们的项目有可能显著减少动物的痛苦。

我们的项目旨在确定线粒体应激信号如何调节有助于线粒体疾病发病的特定代谢物。在小鼠中验证潜在致病代谢物所需的复杂遗传学极其费力和昂贵，并且由于小鼠线粒体疾病模型的严重表型，导致严重的动物痛苦。利用我们的果蝇模型，我们可以敲除或过度表达关键代谢酶，以快速识别和基因验证特定代谢物的治疗潜力。而不是用来筛选各种各样的潜在目标需要大量的动物，老鼠模型可以专注于特定的代谢途径，已经在我们的苍蝇模型中得到验证。最具特征的利综合征小鼠模型，Ndufs4基因敲除(KO)小鼠，患有早发性神经退行性疾病，五周龄开始运动能力下降和共济失调，七周时死亡。我们每年使用大约200只Ndufs4 KO小鼠，根据家庭办公室许可证适度协议。我们估计这个项目将导致我们自己每年更换大约60只Ndufs4 KO小鼠。此外，基于欧洲和美国的潜在合作者使用Ndufs4 KO和其他线粒体疾病动物模型的动物使用，他们每年总共使用约1000只小鼠，我们的项目将导致这些实验室每年更换约200只小鼠。因此，我们的项目将加速新的治疗靶点的识别，并减少动物的痛苦。