虚拟传染病研究:利什曼虚拟实验室

研究细节

挑战承包商:教授保罗·凯耶
组织:约克大学
开始日期:2013
持续时间:3年
数额:£1米
赞助商:NC3Rs

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案例研究

所面临的挑战

每年，大量的动物，特别是啮齿类动物，被用于新抗生素或疫苗的功效研究。动物在接种疫苗或用实验药物治疗后感染感兴趣的病原体。通常使用未经处理的对照。在对照动物和疫苗或药物无效的动物中，由此产生的疾病会造成严重的痛苦。的使用在网上研究疾病生物学和预测疗效的方法有可能取代一些动物使用。

为了解决与预测药物疗效相关的动物福利问题，NC3Rs提出了虚拟传染病研究(VIDR)挑战，以开发一个感染模型和宿主对病原体侮辱的反应，用于基础研究和靶点开发。

该产品

VIDR挑战赛被授予由热带疾病利什曼病免疫学专家Paul Kaye教授领导的团队和他的合作者，其中包括Simomics，这是一家为制药和生命科学行业开发工具的软件中小企业。

该团队开发了LeishSim虚拟实验室，一个计算模型的小鼠脾脏长期感染寄生虫导致内脏利什曼病。该模型经过参数化，可以在感染的时间过程中查询各种遗传、免疫和药代动力学因素以及潜在治疗干预措施的影响。

3Rs和科学效益

全球每年约有40,000只动物用于利什曼病药物和疫苗的研发。LeishSim虚拟实验室通过测试假设提供了减少动物使用的机会在网上优先考虑那些实验在活的有机体内方法是至关重要的。例如，保罗和他的同事使用LeishSim研究单一疗法。四天内进行了1248次模拟，分析了大约95个自变量(基因)的潜在敲除表型，每个模拟提供所需的时间点数据。《CRACK IT Review 2019》在小鼠中进行的类似研究至少需要3年时间，需要超过3500只动物进行试验。通过使用LeishSim，研究小组能够识别出最好的基因来关注在活的有机体内从模型输出中验证最佳“命中”。

LeishSim已被证实可用于两种导致内脏利什曼病的主要寄生虫(l . donovani而且l . infantum)．生成必要的参数化数据提供了对利什曼病免疫学的新认识，包括转录组中的组织特异性改变;对治疗中和治疗后免疫变化的新认识;以及药物药代动力学的新数据，这将为局部应用治疗的制定提供信息。该模型也有可能应用于其他形式的利什曼病，如没有动物模型的黑热病后真皮利什曼病。

更广泛的影响

组织转录组学数据和组织病理学研究小鼠对l . donovani在有或没有药物治疗的情况下，通过VIDR挑战产生的感染，以及相关的元数据已在威康开放研究完整的幻灯片图片可以在全球病理学网络LeishPathNet上找到。用于生成数据的样本存放在约克大学(University of York)，这使得其他研究人员可以要求对现有样本进行额外的测试，而不必进行新的动物研究。

LeishSim的发展导致Simomics的员工从2人增加到8人。基础软件可用于与3Rs相关的其他领域，包括毒理学风险评估。例如，Simomics已经通过CRACK IT For Challenges获得了额外的20万英镑在网上生殖和发育毒性模型(达特路径挑战)和化学物质分类和标签的急性毒性模型(最大化挑战)。他们还领导了一个由英国创新协会(Innovate UK)资助的0.45万英镑的财团(在NC3Rs联合资助的一项竞赛中)，为在现行环境法规生效之前测试的新药和遗留药物提供一个虚拟鱼类生态毒理学实验室。虚拟鱼软件是由阿斯利康公司和约克大学的科学家合作开发的，集成了毒性、接触、吸收和代谢的数学模型。它是由9家制药公司、学术界和欧洲监管机构组成的1000万欧元创新药品倡议(Innovative Medicines Initiative)合作伙伴关系的基础，该合作伙伴关系旨在智能预测人类医药产品带来的环境风险。在未来的十年中，这一伙伴关系有望在不损害环境保护的情况下，为100万条鱼节省5亿英镑的不必要的检测费用。

Paul和Simomics也是一个财团的一部分，该财团从结节病研究基金会获得了14.8万美元，用于调整结节病的模型。结节病是一种炎症性疾病，与利什曼病一样，以肉芽肿的形成为特征。

赞助实物贡献

这个挑战是由NC3Rs赞助的。没有实物捐赠。

这个案例研究发表在我们的2019破解IT评论．